环孢素的前世今生
年从土壤霉菌里分离出环孢素。最开始试图用来抗菌治疗。然而后续研究证实，环孢素的杀菌能力有限。药物研究历史里的不少见的情况----有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。年瑞士山德士公司的J.F.Borel宣告环孢素具有很好的免疫抑制作用。深入研究证实，环孢素主要是抑制T细胞相关的细胞免疫。在环孢素诞生之前，器官移植医学举步维艰。剑桥大学的Calne自年投身肝移植领域。但挣扎多年，肝移植的效果仍不让人满意。年4月在伦敦J.F.Borel向世人宣告了环孢素的免疫疗效和特征。Calne随即试用环孢素来做动物的肝脏移植，几经试验，年正式在人的肝移植手术时用环孢素。很快其他学者跟踪上来。年代初，环孢素让肝肾移植的成功率有了大幅度提高，肝移植1年存活率从过去的30%提高到70%，肾移植则达到80%以上。从此宣告了器官移植的环孢素时代。在器官移植的短期有效率显著提升的同时。大家很快发现环孢素有不可忽视的长期副反应。在使用环孢素的最早期肾移植临床试验时，观察到少尿型急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)和移植物原发性无功能的发生率较高；移植前供体肾缺血时间越长则风险越高。现在明确，环孢素引起入球小动脉和出球小动脉血管收缩，降低肾脏血流量及肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)。血管收缩的确切机制尚不明确。倾向于环孢素使血管内皮细胞功能严重受损，导致血管扩张因子(前列腺素和一氧化氮)产生减少和血管收缩因子(内皮素和血栓素)释放增多，最终导致组织纤维硬化。对服用环孢素的病人行肾活检。发现这些病人或轻或重的存在：闭塞性小动脉病(提示原发性内皮损伤)、肾小球缺血性塌陷或瘢痕形成、肾小管空泡化、完全性和局灶节段性肾小球硬化，以及局灶性肾小管萎缩和间质纤维化(表现为「条纹状」纤维化)。（环孢素带来的肾损伤的肾活检病理切片，来自参考3）环孢素的最初剂型是一种基于玉米油制备的吸收不均一的制剂。在缺乏胆汁流时，环孢素的吸收不均一现象尤为突出，血清药物浓度会随着膳食的改变而异动。那么如何给移植病人一个确定的剂量？肝移植病人相对缺乏胆汁。不确定的剂量导致肝移植时，排斥反应发作等带来的胆道并发症更为常见。因此在肾移植因环孢素的成功而欢呼的时候，肝移植学界仍非常头痛。另一种选择——他克莫司
日本藤泽集团于年在大阪筑波地区的土壤真菌里中提取的一种23元大环内酯类的抗菌药物他克莫司。后续试验证实抗菌效果不理想，但有较好的免疫抑制能力-----跟环孢素发现非常类似。虽然当时该药物还没正式上市，但部分移植学者们仍对它展开全面研究。美国匹兹堡大学移植中心的研究组宣称在年即开展了肝脏移植术后用他克莫司抗排斥治疗，年他们宣告了1年期研究报告。其中包括一些环孢素治疗无效而他克莫司补救治疗成功病例。他克莫司如此优异表现很快激起广泛