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赵东宝教授
海*医院
主任医师、教授、博士生导师
中华风湿病学会常委
中国医师协会风湿免疫科医师分会常委
中华骨质疏松和骨矿盐疾病学会委员
中华医学生物免疫学会
风湿免疫学分会副主任委员
中国免疫学会临床免疫学分会委员
主讲人：高洁副主任医师
68.2,96..4,96..4,.39.1,.39.1,..9,..9,.3 ">系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素引起的自身免疫疾病，可以侵犯全身结缔组织，常累及肾脏，从而导致免疫复合物介导性肾炎。临床上常表现为发热、蝶形红斑、关节痛等症状，如有心脏、胸膜或造血系统损害，可有蛋白尿和血尿出现，严重者可致肾衰竭。尽管目前对SLE伴肾脏受累的机制研究已有很大进展，但是现有的免疫抑制剂治疗后仍有部分患者无法获得完全缓解，严重影响患者日常生活。来自第二医院的赵东宝教授和高洁副主任医师为各位同道带来1例贝利尤单抗治疗SLE伴肾脏受累的病例，患者为年轻女性，有持续泡沫尿、血尿，尿蛋白2+～3+，且常规激素治疗和CTX冲击治疗后病情无明显缓解。
病例资料患者基本情况患者，女性，30岁，以“面部红斑10年，泡沫尿8年”为主诉来诊。否认全身慢性病史、有SLE家族史（2个姑姑有SLE）。
年4月患者无明显诱因出现面部红斑，伴发热、乏力，查ANA及抗dsDNA阳性，于我院确诊为SLE，曾予“甲泼尼龙、硫酸羟氯喹、白芍总苷、来氟米特”等药物治疗后症状缓解，甲泼尼龙逐渐由40mg/d减量至2.5mg/d维持，之后病情平稳。
年3月患者于劳累后再次出现面部蝶形红斑，伴泡沫尿、双下肢水肿，查尿蛋白3+。激素加至40mg/d，加用环磷酰胺冲击治疗。具体冲击过程：患者分别于-04-23，05-25，06-29，07-28，08-31，10-29，-01-12，02-19，04-03，5-17，6-25行CTX冲击治疗，累积剂量8.8g（0.8g×12次）,甲泼尼龙减至12mg/d，硫酸羟氯喹0.2gBID，培哚普利4mgQD，阿法骨化醇0.25ugQD。
年7月患者于我院复查尿蛋白2+，尿血红蛋白.0/ul，24h尿蛋白定量1.6g。予停用CTX，改为吗替麦考酚酯1gBID。
年12月患者仍有持续泡沫尿，红细胞管型尿，尿蛋白2+～3+，24h尿蛋白定量1.6-2g。治疗药物为：强的松由40mg减至15mgQD，硫酸羟氯喹0.2gBID，吗替麦考酚酯1gBID，阿法骨化醇0.25ugQD。
开始使用贝利尤单抗患者因病情反复，迁延不愈，经诱导缓解疗法和巩固治疗均未见显著好转。综合考虑后，在患者知情同意的情况下，予以贝利尤单抗治疗。
贝利尤单抗治疗后患者自年12月起到年10月期间，SELENA-SLEDAI评分从14分下降至2分（图1），尿蛋白/肌酐比值从.9mg/mol下降至正常（图2），激素用量从15mg/d减至5mg/d，吗替麦考酚酯从1.5g/d减至停药（表1），血尿、脱发等症状缓解，抗dsDNA等指标恢复正常（表2）。
病例分析对于SLE伴肾脏受累的治疗应以积极控制SLE活动性、尽可能恢复肾功能或保存残留肾功能、避免狼疮性肾炎复发、避免或减少药物不良反应为主。对于复发难治的SLE伴肾脏受累患者，经诱CTX诱导缓解治疗无效的，还可考虑利妥昔单抗、他克莫司、贝利尤单抗等其他药物治疗。在本病例中，患者经激素和CTX冲击治疗均未见明显缓解，遂于充分知情后，同意使用贝利尤单抗进行治疗，且在贝利尤单抗治疗过程中，未见明显病情反复和不良反应。
除了基于SLE伴肾脏受累的对症治疗，针对SLE发病机制的治疗更为重要。过度活动的异常B细胞几乎贯穿了SLE发生发展的所有过程，B淋巴细胞通路被认为是SLE的核心靶点和治疗基石[1]。贝利尤单抗作为60年来唯一治疗SLE的靶向生物制剂，可以靶向作用SLE致病关键-B细胞通路，抑制B细胞过度增殖分化，并通过阻断可溶性BLyS与B细胞上受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞的存活，让自身反应性B细胞发生凋亡[2,3]。此外，贝利尤单抗不仅能显著降低SELENA-SLEDAI评分（图3），还能长期保护器官（图4），并降低50%严重SFI复发的风险（图5）。
图1贝利尤单抗治疗6个月，
SELENA-SLEDAI平均评分均下降
真实世界研究OBSErve[4-8]对美国、德国、阿根廷、加拿大、瑞士患者应用贝利尤单抗治疗分析显示：使用贝利尤单抗（10mg/kg）+SoC治疗6个月后，患者SELENA-SLEDAI平均评分均下降，疾病活动有所改善。
图2使用贝利尤单抗后，SDI评分显著降低
BLISS-52/76vs多伦多狼疮队列研究[9]分析结果显示：第5年时的SDI评分变化显著降低（?0.，95%CI：–0.to–0.，p0.）；任意年度内，进展为SDI评分升高的可能性降低61%（HR0.，95%CI：0.to0.，p0.）；SDI下降≥2的比例显著降低（30.56%vs6.06%，p=0.）。
图3贝利尤单抗显著控制疾病活动，
降低严重SFI复发的风险50%
东北亚研究显示，贝利尤单抗治疗后52周复合应答率53.8%，减少50%严重复发风险（HR=0.50，95%CI:0.34-0.73，P=0.）[10]。
本文分享的病例在进行贝利尤单抗治疗期间，皮疹、脱发、血尿等症状明显改善，SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI评分）快速降低并长期稳定在较低水平，抗双链DNA抗体等指标均恢复至正常水平，可见贝利尤单抗对SLE伴肾脏受累患者亦具有显著疗效。此外，贝利尤单抗可显著减少尿蛋白，对于SLE伴肾脏受累患者肾功能的维持和保护起到重要作用，尤其对于复发难治性SLE伴肾脏受累患者，贝利尤单抗安全有效，或可作为治疗新选择。
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参考文献
[1]ChughPK.Belimumab:targetedtherapyforlupus.IntJRheumDis.Feb;16(1):4-13.
[2]CancroMP,etal.TheroleofBlymphocytestimulator(BLyS)insystemiclupuserythematosus.JClinInvest.;(5):-.
[3]BakerKP,etal.GenerationandcharacterizationofLymphoStat-B,ahumanmonoclonalantibodythatantagonizesthebioactivitiesofBlymphocytestimulator.ArthritisRheum.;48(11):3?-.
[4]CollinsCE,etal.Responsetobelimumabamongpatientswithsystemiclupuserythematosusinclinicalpracticesettings:24-monthresultsfromtheOBSErvestudyintheUSA.LupusSciMed.6;3(1):e018.
[5]SchwartingA,etal.FirstReal-WorldInsightsintoBelimumabUseandOut