利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是一种作用于B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体，对系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等与自身抗体致病相关的疾病的治疗存在理论基础。RTX已在日本获批用于治疗难治性肾病综合征。KDIGO指南也建议RTX可用于治疗膜性肾病、微小病变肾病、狼疮性肾炎等肾小球肾炎。
目前，我国RTX治疗肾小球肾炎存在临床适应证把握不一、治疗方案多样等问题，导致疗效评估和分析存在困难。因此，中华医学会肾脏病学分会专家组通过检索PubMed、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库中相关文献，并结合我国临床具体情况，对RTX治疗肾小球疾病的适应证、治疗方案及随访管理注意事项等形成专家共识，以助于指导临床医生的实践工作，并为未来制定临床指南提供基础。
为了能够更好的指导临床医生使用利妥昔单抗，复星医药开展《利妥昔单抗在肾小球肾炎中应用的专家共识》全国巡讲，在会议期间专家提出的问题以及精彩的解答予以摘录，供学习与交流。
Q：利妥昔单抗专家共识推荐三个方案，其中B细胞的指导方案，B细胞数量恢复之后，再追加一剂RTX治疗，这里就涉及到B细胞的数量恢复到什么程度？另外增加一剂是/m2还是mg？
对于利妥昔单抗，我们现在的共识研究里面大部分的都是用于难治性的，当然跟经济原因有很大的一个关系，无论是膜性肾病、肾病综合征、还是狼疮，唯独只有ANCA相关性肾炎用初始治疗，我也想问一下各位专家药物对于在初发初治的肾病综合征中和狼疮的一个初始治疗方面的应用前景，有什么见解和想法？
A：第一个是关于B细胞指导方案到底该怎么用？如果说是B细胞指导方案，这里面就涉及到了一个比较重要的概念，就是外周血B细胞清除的Bcd，在概念认识当中是要经历过一个过程的，比如说在年发表的LUNAR研究当中，它当时使用利妥昔单抗还是比较早，他对Bcd要求的比较宽，到小于20个/μL，就相当于定义为Bcd，但是后续大多数的研究都还是建议，小于5个/μL来定义Bcd，但是随着现在对于B细胞抑制的后续复发，以及跟这些Bcd的一些关系来讲，基本上是越来越倾向于能够把它完全清除，完全清除指的是小于0个/μL。这些病人事实上也没有达到B细胞的完全清除，因为在组织当中，在淋巴结当中，以及血里面可能还有B细胞的水平太低了，超过了我们检测的阈值，这些B细胞是没有得到一个清除。所以现在来讲，如果说我们使用B细胞的清除治疗方案，基本上是认为要把B细胞达到到一个检测不到的，也就是0个/μL，而且是要持续的维持，但是由于我们前面讲的情况的存在，所以他到0个/μL的时候并不一定真正的B细胞清除，因为它还有其他的B细胞的情况存在。
在膜性肾病的这种病人当中，在指南当中还是强调如果说使用了一个的利妥昔单抗治疗的这种病人，他还要定期检测PLA2R抗体，如果原来是阳性，一定要检测抗体的情况。如果说它细胞数是0的，抗体的水平经检测之后也是在持续的稳定的下降的，这种情况相当于我们是达到了一个比较满意的状态，但是如果说B细胞即使是在0的，它的PLA2R抗体监测了之后，没有在下降，甚至还在升高的，这种病人可能是没有达到一个B细胞的清除状态，还是需要增加剂量的。对于这样的一个病人而言，我们事实上对于如果采用B细胞的指导方案，一定要从两个方面来评估B细胞的状态，既要数量的一个维持，同时还要把功能要彻底的一个达到。所以是我们讲的一个B细胞指导方案当中非常重要的评估的一个概念。
对于足剂量的使用，像前面的有4次的，以及1克用2次的，它的剂量非常大，基本上都能够达到这样的一个状态。也有一些专家说，如果是你这种病人也可以不用监测B细胞的数目，你就直接按照标准的剂量，事实上按照标准质量，它肯定是要大于你B细胞指导方案使用的一个剂量。
但是只要你能够达到这样的一个状态，无论是一剂达到的，还是两剂达到的，还是三剂达到的，或者你使用标准治疗，该起效都是会起效的，无非是影响到他后面的一个复发的时间。使用的量越多的，后面复发的时间相对会延长。
后面再补充一剂的时候，使用的还是使用1克的，这两种目前临床上都有建议，都有这样的一个使用方案，我觉得话都可以采用，因为在这种病人当中，事实上他B细胞的负荷是不高的，基本上你采用一剂的标准剂量或者是1克的都能够达到B细胞的清除，但同样也是你打的量越多，后面维持的时间越长。
第二个关于适应证方面，好像是一些难治的复发的都在建议，只有ANCA相关性血管是初始治疗的。并不是说初始的不能用，而是由于目前在我们的循证证据当中，大多数的还是基于这种难治性疾病，我们的适应证的建议只能根据现有的循证证据的建议，只有在ANCA相关性的病人当中，初治的病人就有这样的一个循证的一个治疗的结果，所以我们就可以在初始治疗当中，但是它对于难治性的病人效果这么好，初始治疗的病人效果肯定也是好的。
我们以后在初始治疗当中也可以用方案，比如我们现在进行的使用利妥昔单抗用来治疗微小病变肾病的初发病人，发现效果也是非常好，包括目前在膜性肾病的年的KDIGO的指南当中也是一样的。我们可以看到在膜性治疗当中，它可以起始用环磷酰胺，也可以起始用利妥昔单抗。
Q：我们这里相对来说用的病例数也并不是很多，并且我们随访还没超过一年，因为我们现在在应用的患者当中，只用在了膜性肾病和FSGS的病人，病人当中好像在膜性肾病的患者当中，还是主张1克两周打一次的这种方案，但是像在FSGS的病人，我们就比较谨慎，因为也经验确实也不是很足，所以我们也有从点一或者点二开始用的，临床上确实也有效果，所以对于药物真正的临床使用获益，因为我们随访时间确实短，所以经验也不足。
在使用利妥昔单抗的过程当中如何调整激素剂量？因为最近我看到在AJKD上大概是六七月份发表了一篇文章，是利妥昔单抗联合环磷酰胺联合激素治疗，他们随访了大概38个月的时间，完全缓解率非常高，第一年的时候到了45%。我记得他们可能观察了六十几例患者，第一年的时候完全缓解率是45%，第二年是82%，到了第三年就接近了90%。用法就是利妥昔的基础上加了环磷酰胺和激素，激素减量就非常的快。
我记得比较清楚，他就是第一周用了60毫克，第2周就减到了40毫克，第3周就到了30，第4周就到了20，总疗程大概用了28个月左右就把激素给减完了，利妥昔单抗联合钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，其实在狼疮这一部分也有相关的报道和观察，就我们科室的使用经验来说，因为我不知道病例数比较多的观察是一个什么样的临床疗效，就是说用了利妥昔单抗在早期可能效果并不是非常的理想，所以我们病人也有这种顾虑。
你给他用了以后，他觉得你看我三个月了半年了，用完以后怎么还是没什么变化，所以就是说我们在用利妥昔的时候可能也会加一些激素，但这样我们也是减量相对来说减的比较快的，具体就是说应该按照一个什么规则来减，我们也没有太多的经验，还是说就是说因为我使用的过程当中，一个是1g一个是体表面积，另外一个就是根据外周血B细胞清除的情况，但我们临床上碰上这样的问题，比如说膜性肾病的病人，他对药物反应相对来说还比较好，我打完以后1~2周的时间，抗体滴度就可以往下走，不过他之前可能也不是很高，比如说之前是36，我打完以后一周就可以降到16，再观察一个月的时间，它就可以完全降到正常，在临床蛋白尿也可以到部分缓解。
但是就是说在后续的随访的过程当中，它肾功能蛋白尿和抗体的滴度都比较平稳的情况下，B细胞就开始冒头了，之前打到0了，到三个月左右时间可能B细胞就开始往上冒，可以冒到3个5个，但其他的都还是比较稳定，所以我们就比较纠结，就是说B细胞一旦开始往上冒头，我们就要给他加一剂，还是说在观察包括抗体滴度蛋白尿的情况，结合临床的情况？
A：就是利妥昔单抗确实是一个经验慢慢积累的过程的，因为我们也是在年的时候就开始用了，当时非常贵，现在价格便宜了，所以大家包括高剂量的使用，包括后续的维持，都可以去尝试。
我刚刚讲了一个相对起效比较慢，指的是膜性肾病单药治疗，如果说是他采用联合治疗，或者是在其他的一些疾病类型当中，涉及到的问题第一个就是什么时候来开药，什么时候来滴度，我觉得事实上是跟疾病的性质有关系的，跟疾病的发展有关系。
比如说像膜性肾病的这种病，它的起病的机制相对来说还是比较单一的，膜性肾病发展比较慢。所以我们可以看到，大多数对于这样的疾病而言，包括年KDIGO指南的建议，都是建议如果说是使用利妥昔单抗，都是起始单用，所以刚刚讲的像激素和环磷酰胺和利妥昔单抗三个一起用方案，在膜性肾病当中还是非常少见，因为既然我们采用利妥昔单抗，主要也是要处理好并发症的问题，而对于膜性肾病而言，并不是一定要追求快速的，完全可以是单药的治疗。
后续根据现在的指南，在年指南建议，6个月的时候他的疾病缓解了，蛋白尿也减少，尤其是抗PLA2R原来阳性的这种病人当中，明显的已经控制在非常低的水平当中，就像刚刚提到的已经小于2了，这样病人当中，它可以不再继续利妥昔单抗，