自身免疫性疾病（ADs）是免疫系统针对自身机体抗原成分发生免疫反应而引发的疾病，可分为系统性ADs及器官特异性ADs。临床上经常碰到有多种ADs共存现象的患者，如系统性红斑狼疮（SLE）与干燥综合征（SS）和/或桥本氏甲状腺炎（HT）共存，SS与原发性胆汁性胆管炎和/或自身免疫性肝炎共存。本文对多种ADs共存即多自身免疫病（PolyA）的现象、概念、共存的机制、病理、临床特征及治疗措施进行归纳。
PolyA与多自身免疫综合征（MAS）的概念
当一个患者同时存在多种ADs时，有些AD符合其分类标准，而有些AD只有部分临床表现，不符合其分类标准。当患者有两种及以上的ADs（符合有效的分类标准），即“共存”或“共病”时，称为PolyA；当患者有3种或3种以上ADs的部分临床表现，但不符合其有效的分类标准，称为MAS。重叠综合征（OCTD），即系统性硬化症（SSc），与任何一种诊断明确的多发性肌炎（PM）或SLE或类风湿关节炎（RA）共存，因此OCTD是一个典型的PolyA。
另外，混合性结缔组织疾病（MCTD），即有SSc、SLE、RA、PM部分临床表现，不够各自的分类标准，并且抗U1RNP强阳性，所以其是典型的MAS。但PolyA比MAS概念的范围更广，除了SSc、SLE、RA、PM4种ADs外，还包括其他所有ADs。传统上单独存在的SS叫原发性干燥综合征（pSS）；继发其他ADs如SLE，叫继发性干燥综合征（sSS）。现在国际上已形成专家共识：单独存在的SS，就叫SS，取消所谓pSS；与其他ADs共存时，就叫PolyA（SS与其他ADs共存），取消所谓sSS。
PolyA的发病机制
1.发病因素
ADs的发病机制纷繁复杂，现有研究提示，ADs的发生是遗传、环境及免疫等诸多因素相互作用的结果，这些因素在自身免疫共病现象的发病机制中皆存在重要作用。
1.1遗传因素
人类白细胞抗原（HLA）是目前己知的人体最复杂的基因体系，具有高度的多态性和较强的同源性，是抗原处理和提呈的主要载体，是ADs重要的易感因子。SLE、SS及AITD等多种系统性ADs有相同的HLA易感基因（如HLA-DRB1:03:01）。此外，一些器官特异性ADs，如PF、T1D、IBD等亦存在HLA特征性基因分布。HLA表达异常可导致多种ADs的发生。
1.2环境因素
微生物感染可能是诱发或促进ADs产生的重要外界因素。微生物通过分子模拟宿主抗原、加速抗原提呈及活化T细胞免疫应答等多种途径介导免疫反应，导致自身组织细胞损伤。目前已知SS、SLE等多种系统性或器官特异性ADs与微生物如EB病*、巨细胞病*、丙型肝炎病*及幽门螺杆菌感染相关。
2.机制假说
针对ADs产生“共病”现象的免疫学机制，学界目前已形成至少3种假说：HLA系统兼容性假说、抗原决定表位兼容性假说以及同一抗原的两个表位分别与两个HLA分子结合假说。
PolyA的共同病理特征
系统性ADs的病理特征复杂多样，病种和靶器官不同，病理损害亦不尽相同，例如SLE患者皮肤出现血管淋巴细胞浸润，狼疮性肾炎可见免疫复合物于肾脏沉积；SS可以出现外分泌腺淋巴细胞聚集、异位生发中心形成等。器官特异性ADs由于免疫损伤局限，病理学表现往往具有特异性，例如HT主要以间质内淋巴细胞浸润和滤泡上皮嗜酸性变为主要特征。
不同的病理特征需要差异化的临床诊疗方案，如SS在诊断中更强调腺体或受累组织活检，狼疮肾炎的肾脏病理分型对免疫抑制剂的选择及使用剂量有重要的指导意义。存在“共病”现象的两种ADs可能存在共同的病理学表现，例如狼疮肾炎合并天疱疮的患者，皮肤直接免疫荧光染色可见皮棘细胞间IgG和/或补体3（C3）沉积所致的带状荧光，肾脏活检亦可提示肾小球基底膜免疫复合物沉积，提示共同发病机制作用下，“共病”的ADs的病理特点具有相似性。这种病理特征的相似性，与上述共同的发病机制密切相关，免疫耐受失衡及淋巴细胞活化等免疫学变化导致无论是系统性或者器官特异性ADs，皆可能病理表现为受累脏器淋巴细胞浸润、免疫复合物沉积等，同时也为PolyA的共靶点治疗、异病同治，提供了可能的理论依据。
PolyA共病的临床表现
自身免疫共病现象并不仅仅表现为“共病”的两种ADs的临床特征的简单叠加，而且还存在特殊的临床症候群。
1.诱导-激发
“共病”的两种ADs的发病并非同时出现，而是存在时间差。有学者对有自身免疫特征的IPAF患者的研究发现，IPAF可首先作为一种器官特异性ADs出现，一段时间后，SS、SLE等系统性ADs可相继发生，从而形成自身免疫共病现象；SLE患者可在患病数年后发生HT。这种诱导-激发现象归结于共同的免疫背景，如IPAF合并系统性血管炎，肺间质的长期慢性炎症导致IPAF发生，长期慢性炎症打破免疫耐受，激发全身性免疫反应，最终表现为系统性血管炎。
2.相辅相成
“共病”的两种ADs间存在紧密的内在联系，两种疾病的病情活动相互影响，这种影响可以通过细胞因子水平、抗体滴度，甚至心因性因素等多种途径进行。SLE与HT之间存在HLA等位基因（HLA-DRB1:03:01），自身抗原经过处理后可能与二者共同的等位基因结合，活化淋巴细胞，产生导致SLE及HT的相关抗体，同时SLE活跃可导致甲状腺细胞损伤，进一步加重HT的病情。SS与PBC在发病机制、临床表现等方面的相似是由于两种疾病特异性抗体可相互作用，SS产生抗体破坏胆管上皮细胞可导致患者胆红素升高，加重PBC的病情。
3.此消彼长
虽然多项证据表明“共病”的两种ADs间存在相互促进、互相影响的紧密联系，但是“共病”的两种疾病并不总是同进同退，亦可出现此消彼长。有作者分析有肺间质性病变的皮肌炎患者呼吸衰竭发生的危险因素，结果发现肌酶水平、皮疹变化并不是导致患者肺间质病变进展为呼吸衰竭的危险因素，这提示即使在皮肌炎得以控制的情况下，免疫性IPAF仍可能急剧进展。这种疾病转归的差异性可能与不同肌炎抗体的组织器官特异性相关。抗黑色素瘤分化相关基因5抗体（抗MDA5抗体）对于肺血管及皮肤血管特异性较高，临床往往表现肌肉炎症程度较轻，肌炎病情与肺间质病变进展不平行。这种此消彼长的“共病”关系可以发生在多种共病同时存在的情况下。当临床工作者面对自身免疫性“共病”时，应谨慎分析两种“共病”疾病间的临床特征，根据临床特征的不同选择差异化的治疗策略。
PolyA的治疗策略
PolyA治疗原则应根据免疫损伤哪个系统或器官及其严重程度而决定选择哪种免疫抑制剂以及剂量。例如相较于皮肤狼疮，SLE合并视神经脊髓炎患者的治疗决策应更积极、更强效。对于器官特异性ADs的治疗，由于治疗理念及专科角度的差异，免疫相关药物的使用往往存在争议。以HT的治疗为例，该病的首要治疗原则是低碘饮食，监测甲状腺功能，当甲状腺功能低下时，使用甲状腺素替代治疗方案。对于系统性ADs，当多种ADs共存时的免疫相关治疗，国内外鲜有报道。
笔者认为治疗策略的制定应基于免疫紊乱、环境因素、病理改变、器官损害及其损害严重程度。根据个人的临床经验，系统性ADs，遗传因素为MHC-Ⅱ类基因（如HLA-DR类），免疫异常是体液免疫和/或细胞免疫反应紊乱，组织病理改变是淋巴细胞浸润为主，均可采用糖皮质激素联合其他两类免疫抑制剂，一类是抗代谢类药物如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等（抑制体液免疫反应，也可抑制细胞免疫反应），另一类为钙调神经磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司（抑制细胞免疫反应），即三联疗法（糖皮质激素+吗替麦考酚酯+环孢素或他克莫司）或“多靶点小复方”方案。并且根据受累器官的重要程度，决定药物的剂量，推荐三联疗法时，每种免疫抑制剂的剂量为常规单用剂量的1/2至1/4，尤其是要减少糖皮质激素的剂量。此外，还应根据不同疾病和不同的病理，选择其他相应的免疫抑制剂，如狼疮性肾炎，系膜细胞增殖，应选用环磷酰胺治疗，尽量做到药物的选择和剂量双精准。
总之，自身免疫共病现象是一种特殊的疾病状态，有共同或相似的病理生理机制。临床工作者应该清楚认识自身免疫“共病”现象，当多种ADs共存时，不需要强调这些ADs的鉴别诊断，也不需要区别是原发性还是继发性。根据疾病的发病机制、病理特征及临床表现，决定有效且安全的治疗方案，在药物的选择和剂量的把握上都要达到精准，这样才会获得最大的临床获益。
作者：朱小春.温州医院
来源：朱小春.多自身免疫病概述.现代实用医学..31(8):-,.
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