狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见且严重的并发症之一，临床上约有50%的SLE患者伴有肾脏受累。LN的治疗主要分为诱导期和维持期治疗，多采用激素或免疫制剂联合治疗。然而，目前的治疗策略并不能满足临床需求。在近日召开的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会虚拟会议上，多位风湿专家报告了关于LN和SLE治疗方案的前沿进展，风湿界特撷取精华，以飨读者。
MMF＋RTX与静脉注射CTX＋RTX治疗复发性LN的疗效比较
LN是SLE最严重的并发症，也是导致SLE患者死亡的主要原因之一。只有60%的LN患者可通过霉酚酸酯（MMF）或静脉注射环磷酰胺（CTX）联合皮质类固醇达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。其中近一半的患者在维持治疗后会复发。利妥昔单抗（RTX）被认为是复发性LN的潜在治疗方法，但在随机试验中尚未确定疗效。墨西哥FajardoHermosillo等人的研究比较了MMF+RTX与静脉注射CTX+RTX在复发性LN患者中达到CR或PR的情况。
该研究共纳入9例复发性LN患者。这些患者之前通过MMF或静脉注射CTX获得CR，然后使用硫唑嘌呤（AZA）或MMF维持治疗，随后出现复发性LN，包括新的活性尿沉渣（US）、蛋白尿和肾功能恶化。所有患者均接受口服泼尼松（1mg/kg/d）加MMF3g/d或CTX0.5~1g/m2，在每月第0天和第14天加1gRTX。在开始两种治疗后的第0、6、12和24个月评估达到CR和PR的情况。CR定义为血清肌酐（SCr）正常、US无活性以及24小时尿蛋白（24hUP）mg/d，PC定义为肾脏参数改善50%。
在9例复发性LN患者中，7例为女性，平均年龄为25.1岁，平均发病时间（SD）为3.44年。分别有4例和5例患者为IV级和IV/V级LN，达到CR后复发LN的平均时间为21.2个月。7例患者使用CTX，随后使用AZA，2例患者使用MMF之前复发LN。系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）和系统性狼疮国际合作诊所虚弱指数（SLICC-FI）的平均值分别为19.11和1.22，平均24hUP为4.67，sCr为2.0mg/dl。5例患者使用MMF+RTX，4例使用CTX+RTX，两组之间CR、PR、24hUP、sCr、US、抗dsDNA、补体的差异无统计学意义。在6个月时，分别有1例和6例患者达到CR和PR；12个月时，分别有4例和7例患者达到CR和PR；24个月时，7例患者表现出CR和PR，2例患者未达到CR或PR。
该研究表明，接受CTX＋RTX和MMF＋RTX治疗复发性LN无显著性差异，大多数患者在24个月时均可达到CR或PR，但是这些观察结果仍需在大样本前瞻性研究中进一步证实。
CXCL5联合常规治疗可在LN样小鼠中提供持久的免疫抑制
LN具有较高的发病率和死亡率，尽管采用了积极的治疗方案，但仍有20%~40%的患者对当前的常规疗法没有反应。CXCL5作为一种有效的中性粒细胞趋化剂和激活剂，通过静脉给药在移植物抗宿主病（GvHD）和LN的临床前小鼠模型中表现出强烈的免疫抑制作用。新加坡FanXiubo等人的研究评估了常规疗法联合CXCL5是否可以进一步提高治疗效果。
研究者将10剂外源性CXCL5（3μg/kg，每两周一次）与常规疗法（第1~3天静脉注射8.3mg/kg/d甲泼尼龙）＋CTX（第4天静脉注射0.5g/BSA，每月5剂）静脉注射于8周龄的Faslpr小鼠中，监测64周。通过流式细胞术检测治疗3周后的脾免疫特征，采用Luminex技术检测循环细胞因子谱，根据尿白蛋白肌酐比值评价肾功能，通过苏木精/伊红（HE）和免疫组织化学染色检测原位肾免疫细胞浸润和补体3沉积。
结果显示，与对照小鼠相比，CXCL5联合常规疗法（甲泼尼龙+CTX）治疗使小鼠的存活率分别在治疗40周和64周后提高到%和55.6%（P0.）。自身抗体（抗dsDNA）和蛋白尿的累积在治疗28周和32周时分别减少了83.5倍（P=0.）和61.2倍（P=0.）。在64周时，自身抗体和蛋白尿均保持在较低水平。
虽然CXCL5联合常规疗法不能促进Tregs，但它显著降低了先天性（中性粒细胞和巨噬细胞）和适应性（Th1、Th2Th17细胞和B细胞）免疫。另外，内源性CXCL5的血清水平通过外源性给药在治疗8周时从74.2±53.9pg/ml提高到.1±.1pg/ml（P=0.05），并且这种相对较高的浓度维持了48周。该研究结果表明，CXCL5与常规疗法相结合可对LN样小鼠提供有效且持久的免疫抑制，为LN的治疗提供了新的选择。
不使用免疫抑制剂的强化B细胞耗竭疗法治疗LN与常规疗法一样有效
B细胞在LN的发病机制中具有关键作用，B细胞耗竭疗法被认为是SLE的新型疗法。意大利Roccatello等人的研究评估了与采用标准治疗方案的经活检证实的LN患者相比，没有免疫抑制维持方案的强化B细胞耗竭疗法（IBCDT）的安全性和有效性。
30例LN患者接受IBCDT（每周4次RTXmg/m2，1~2个月后改为2次；注射2次10mg/kgCTX，3次甲泼尼龙脉冲），然后口服泼尼松（第3个月逐渐减至5mg/d），未给予免疫抑制剂维持治疗。选择LN类别和年龄相匹配的30例患者作为对照，其中20例患者接受3天甲泼尼龙脉冲治疗，然后口服泼尼松和MMF2~3g/d，10例患者接受欧洲狼疮患者采用的CTX剂量。
第12个月，IBCDT组、MMF组和CTX组分别有93%、62.7%和75%的患者肾脏完全缓解（P=0.03）。IBCDT组口服泼尼松的剂量（平均值，2.9±5.0mg/dl）低于MMF（10.5±8.0mg/d，P0.01）或CTX组（7.5±9.0mg/d，P0.01）。IBCDT、MMF和CTX治疗后的平均随访时间分别为44.5月、48.6月和45.3月。在最后一次随访时发现，三组患者之间的蛋白尿、血清肌酐以及新发作的频率没有显著性差异。
以上结果提示，在活检证实的LN患者中，不使用免疫抑制剂维持治疗的IBCDT被证明与MMF或CTX常规治疗方案一样有效。此外，IBCDT的使用与糖皮质激素累积剂量的显著减少有关。
利妥昔单抗联合贝利尤单抗可有效降低SLE疾病活动度
俄罗斯Mesnyankina等人的研究则评估了RTX联合贝利尤单抗（BLM）治疗活动性SLE患者的疗效。该研究纳入了12例重度（SLEDAI2K≥10-8pts）和中度（SLEDAI2K10-4pts）活动性SLE患者，其中5例患者患有狼疮性肾炎、血管炎，7例患者主要表现为皮肤黏膜和关节受累。
1例血管炎、LN、脑血管炎患者口服糖皮质激素（GC）60mg，9例患者服用5~10mg，2例患者未服用GC。所有伴有血管炎、LN的患者均给予MMF或CTX治疗。RTX的给药剂量为~mg，1~6个月后，给予BLM10mg/kg，每月一次，共输注7次。
随访开始，8例患者表现出临床和实验室SLE活动度的减少，开始注射BLM后，所有患者的SLE活动度均降低。仅1例患者因未使用BLM出现复发，目前正接收标准剂量的GC治疗。经RTX和BLM治疗后，9例患者的SLEDAI-2K小于4。在动力学上，患者的抗dsDNA滴度下降。大多数患者口服GC的剂量减少，但仍使用免疫抑制剂继续治疗。治疗期间，未见严重感染病例。
由于RTX的作用，联合治疗可在短时间内控制疾病活动，而加用BLM可进一步延长已达到的效果，最大限度地减少病情恶化的风险。研究者认为，RTX联合BLM有助于迅速、有效地降低疾病活动度，减少GCs的使用，可用于累及重要器官的严重的SLE患者以及出现持续性皮肤-关节病变和免疫活性高的患者。
结语
尽管糖皮质激素、免疫抑制剂等常规治疗药物以及生物制剂、靶向药物改善了SLE和LN患者的生存率和生活质量，但临床上仍有部分患者未能得到缓解，临床医生仍应继续积极探索更有效、更安全的治疗方案，惠及更多的患者。
注：以上内容根据EULAR会议摘要整理而成。
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