引言
临床中常遇到患者多系统受累，但每一诊断均不能解释病因。诊断思路和逻辑尤为关键。我们分享的这个病例用单一系统受累解释病因均存在不合理之处，给予对症治疗之后效果不佳，最终又是如何查出为系统性淀粉样变性的？系统性淀粉样变性在我国年发病率百万分之8.9，属于罕见病，临床工作中经验少，极易漏诊误诊，延误治疗，希望这个案例能起到一定的提示作用。
胸闷气喘查出胸腔积液、皮肤紫癜、甲状腺弥漫性回声改变，双下肢指凹性水肿……诊断何处下手？
患者魏某是70岁的农民，主诉活动后胸闷、气喘2年余，加重1月入院。2年余前，患者出现活动后胸闷、气喘，天气变冷或感冒后加重，无胸痛、咯血，无发热、咳嗽、咳痰，医院诊断为「哮喘、胸腔积液」，给予对症治疗，上述症状未减轻（具体诊治不详）。后患者就诊于我院，行胸部CT检查示右侧胸腔积液、双肺炎症；心脏彩超示双房增大，左室壁均匀性增厚，二、三尖瓣少量反流，胸腔积液穿刺检查示漏出液，考虑心衰致胸腔积液，给予雾化、抗感染、营养心肌、利尿等治疗，病情好转出院。出院诊断为：1、ACO2、冠心病心功能不全3、肥厚性心肌病？
此后，医院复查，均发现双侧胸腔积液，右侧为著，给予利尿、平喘等对症治疗后症状可缓解。1月余前，患者上述胸闷、气喘症状加重，伴双下肢水肿、腹胀、纳差，医院就诊，胸部CT示右侧大量胸腔积液，左侧少量胸腔积液，双肺炎症，行「右侧胸腔穿刺引流」，胸水检查示漏出液，每天可引流-ml，病因不明，为进一步明确诊断及治疗入我院。
患者既往史：年4月诊断「冠心病」，长期规律口服阿司匹林和阿托伐他汀。个人史、婚育史、家族史均无特殊。
入院查体情况为：T36.5℃，P次/分，R20次/分，BP/66mmHg，神志清楚，慢性病容，双上肢及颈部前胸皮肤可见大片紫癜（见图1），桶状胸，肋间隙稍增宽，双下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。心动过速，律齐，心率次/分，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢指凹性水肿。
图1：皮肤紫癜
辅助检查情况为：血常规、粪常规、传染病、血凝试验、心肌酶、肾功能、血脂、电解质未见明显异常；肝功能：谷氨酰转肽酶U/L，总蛋白：52.5g/L,白蛋白：32.2g/L；BNP：.89pg/ml，肌钙蛋白I0.μg/L；T-SPOT阴性；肿瘤标志物：CEA：6.42ng/ml，CA：77.65U/ml；尿常规：隐血：3+，蛋白：1+。甲功：FT33.53pmol/L，FT47.17↓pmol/L，TSH48.↑μIU/ml。胸部CT示双肺炎症，双侧胸腔积液，心影增大，心包积液，纵膈淋巴结稍肿大（图2）。心脏彩超示：双房增大，左室壁均匀性增厚，二、三尖瓣少量反流，肺动脉高压(轻度)，左室舒张功能下降，心包积液(少量)，心率失常检查时心动过速；胸腔彩超：双侧胸腔积液(右侧大量)；肝胆胰脾彩超未见异常；甲状腺彩超：甲状腺弥漫性回声改变。
图2：胸部CT（右侧胸腔穿刺置管术后）
究竟心衰所致、肝硬化所致还是甲减所致？多元论成立吗？短期疗效好果真就「柳暗花明」吗？
我们首先分析，胸腔积液属临床常见疾病，该患者诊断似乎也驾轻就熟。诊断思路：（1）明确是否有胸腔积液；（2）鉴别渗漏；（3）查找原因。患者有2年胸腔积液病史，2年前胸腔积液穿刺示漏出液，病因诊断为心力衰竭所致。患者本医院行胸腔穿刺置管，入院后送检胸水，胸水检查仍为漏出液，胸水常规细胞数×/L,胸水生化LDHU/L，蛋白10.8g/L，ADA：13U/L，CEA：1.21ng/ml，胸水脱落细胞学检查查见中等量淋巴细胞，少量间皮细胞和吞噬细胞；结合患者BNP升高及心脏彩超，考虑心衰所致胸腔积液。
其次，心衰所致漏出性胸腔积液，临床倒也常见，该患者诊断成立吗？考虑心衰所致胸腔积液，给予强心、利尿、平喘等治疗5天后，BNP由.89pg/ml下降至pg/ml，每天仍可引流出淡*色胸水-ml，胸闷症状无缓解，腹胀进行性加重。再次分析：肥厚性心肌病诊断条件：超声心动图提示左心室壁或（和）室间隔厚度≥15mm，排除了其他引起心肌肥厚的原因如高血压病、风湿性心脏病二尖瓣病、先天性心脏病（房间隔、室间隔缺损）及代谢性疾病伴发心肌肥厚，确诊可行心内膜下心肌活检：免疫性荧光可发现肥厚心肌内儿茶酚胺含量增高，组织学可见心肌排列紊乱和肥大的心肌细胞。
患者心脏彩超示左室壁均匀性增厚，但左心室壁或和室间隔厚度均未超过15mm，多次与心内科医师会诊沟通：肥厚性心肌病不能确诊，强心、利尿治疗后心衰好转，但是胸水无减少，症状无减轻，不能单纯用心力衰竭解释胸腔积液。
患者除了胸水以外，还有一个重要症状，腹胀进行性加重，查体腹膨隆，叩诊呈鼓音，给予胃肠减压、灌肠后症状仍不能缓解，遂行全腹部增强CT，CT结果回示：肝硬化影像表现，少量腹水，腹盆腔渗出样变，直肠管壁增厚，炎性考虑（图3）。
图3：腹部CT
那么，患者胸腔积液系肝硬化所致吗？肝硬化致胸腔积液的发生与低蛋白血症、门静脉高压、肝淋巴流量增加和通路受阻导致的压力增高等因素有关，壁层胸膜腔及胸导管过度复活，腹水经膈淋巴或者经瓣性开口进入胸腔，65%为单纯的右侧胸腔积液，15%为左侧胸腔积液，15%～30%为双侧胸腔积液，胸腔积液的性质为漏出液。
什么原因导致的肝硬化？患者胸水是否符合肝硬化引起胸水的特点？我们进一步完善布加综合征彩超、肝炎病*、自免肝、免疫球蛋白补体，铜蓝蛋白等检查均未见异常。而该患者腹部CT表现支持肝硬化改变，但无明显的低蛋白血症，无门静脉高压，铜蓝蛋白正常，反复多次腹水检查只查见极少量腹水，不符合肝硬化所致胸腔积液典型临床表现。
还有另外一种引起漏出性胸腔积液的病因是甲状腺功能减退，该患者符合吗？患者甲状腺彩超示甲状腺弥漫性回声改变，甲状腺功能检查示甲减（甲功：FT33.53pmol/L，FT47.17↓pmol/L，TSH48.↑μIU/ml。）。甲状腺功能减退可以引起漏出性胸腔积液，但其诊断需排除其它原因所致胸腔积液。仔细追问病史，患者无怕冷、毛发稀疏、指甲裂纹、疲劳、嗜睡、记忆力差、智力减退、反应迟钝及甲减特殊面容（颜面苍白而蜡*、面部浮肿、目光呆滞、眼睑松肿、表情淡漠）。患者无上述典型甲减临床症状，同时合并心衰，肝硬化也不能排除，因此单纯用甲状腺功能减退也不能解释患者长期漏出性胸腔积液的病因。
到这时患者的诊断还不明确，我们继续寻找线索。皮肤紫癜能否提供线索？患者上肢及颈部、前胸皮肤可见大片紫癜，可自行消退并反复出现，无瘙痒、疼痛等不适，经皮肤科会诊考虑诊断为老年性紫癜。与胸腔积液无法建立联系。
既然无法用「一元论」解释患者疾病，「多元论」也是有可能综合上述检查及治疗反应。因此，考虑患者胸腔积液为多因素所致，我们修订诊断为：胸腔积液原因：1心力衰竭；2不明原因的肝硬化；3甲状腺功能减退症。据此调整治疗方案为强化利尿（口服螺内酯3片，呋塞米2片，托拉塞米针10mg）、优甲乐（起始剂量25μgqd）。治疗3天后患者胸闷、腹胀症状开始缓解，胸腔积液引流量由-ml/d减少至ml/d，病情好转，拔除胸腔引流管。
经过短期治疗后，患者的疗效很好。可真的就「柳暗花明」了吗？半月后，患者再次出现胸闷、腹胀加重，再次行右侧胸腔穿刺置管，每天引流胸腔积液约ml/d。患者的诊断与治疗再次陷入泥淖之中。
「多元论」陷入窘境，再次分析病因回到「一元论」，患者是否存在更深层次的尚未诊断清楚的少见疾病？
我们再次对漏出性胸腔积液的病因进行分析：漏出性胸腔积液常见病因包括心源性、肝源性、肾源性，常见疾病如充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝硬化、上腔静脉综合征、肾病综合征、肾小球肾炎、透析、黏液性水肿等。该患者经检查发现存在心力衰竭、不明原因的肝硬化、甲状腺功能减退，以上3种疾病均可引起漏出性胸腔积液，但是每种疾病均不典型，而且治疗效果不佳。看来「多元论」陷入了窘境。
分析
漏出性胸腔积液的诊断与鉴别诊断：1.心源性：充血性心力衰竭？缩窄性心包炎？充血性心力衰竭是由于心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能满足机体代谢的需要，组织、器官血液灌注不足，同时出现肺循环和/或体循环淤血，是各种心脏病发展到严重阶段的临床综合症，其特点是左室肥厚或扩张，导致神经内分泌失常、循环功能异常，出现典型临床症状：呼吸困难、体液潴留、乏力。本患者BNP升高及心脏彩超结果支持心衰，给予强心、利尿、平喘等治疗5天后，虽然BNP由.89pg/ml下降至pg/ml，但每天仍可引流出淡*色胸水-ml，胸闷症状无缓解，腹胀进行性加重。
肝源性：低蛋白血症？肝硬化？肝源性胸腔积液的发生与低蛋白血症、门静脉高压、肝淋巴流量增加和通路受阻导致的压力增高等因素有关。本患者多次肝功能检查白蛋白均在30g/L以上，不支持低蛋白血症所致胸腔积液。患者腹部CT提示肝硬化表现，且以右侧胸腔积液为主，支持肝硬化，但患者无门静脉高压，铜蓝蛋白正常，反复多次腹水检查只查见极少量腹水。
肾源性：肾病综合征？肾小球肾炎？肾衰竭透析？肾源性胸腔积液的发生常与蛋白尿导致的低蛋白血症有关，终末期肾病透析患者如透析不规律或效果不佳也会出现胸腔积液。本患者肾功能正常，虽然尿常规蛋白1+，但是结合24小时尿蛋白定量不能诊断肾病综合征，且无明显低蛋白血症，可以排除肾源性胸腔积液。
粘液性水肿：甲状腺功能减退？患者甲功示FT33.53pmol/L，FT47.17↓pmol/L，TSH48.↑μIU/ml，甲状腺彩超示弥漫性甲状腺回声改变，支持甲状腺甲状腺功能减退，但给予优甲乐对症治疗症状无缓解。
经上述系统性分析发现，本患者多系统受累，但每一诊断均不能解释病因，因此，根据「一元论」，患者是否存在更深层次的尚未诊断清楚的少见疾病？是否可能一种疾病导致患者同时出现以下问题：胸腔积液，肝硬化，心衰，甲减，皮肤紫癜？再次鉴别诊断如下：
1、多系统疾病常见的有自身免疫性疾病，比如系统性红斑狼疮，皮肌炎等，经血清免疫学化验，排除自身免疫性疾病。
2、恶性肿瘤多发转移。胸水多次病理均为发现肿瘤细胞，肿瘤标志物阴性，多次胸部，腹部CT以及彩超均为发现可疑肿瘤病变，可以排除。3、淀粉样变。淀粉样变是指淀粉样物质沉积于组织或器官导致的疾病，并导致所沉积的组织及器官有不同程度机能障碍的疾患。可侵犯全身多种器官，包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、血管、骨髓、神经和肺等脏器或组织。最常见的为原发性系统性轻链淀粉样变性，系骨髓内浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段，以淀粉样蛋白的形式沉积造成的。
患者是否有可能是淀粉样变呢？我们进一步完善了相关检查，血免疫电泳IgGLamada阳性，尿本周电泳Lamada阳性；心脏MRI:心肌受累疾患，左心功能稍低，左室隔壁普遍增厚并双房室壁弥漫性强化，考虑心肌淀粉样变可能。全身弥散（类PET）成像平扫：双侧胸腔后份积液，双侧髋关节、膝关节腔少量积液，所示颈胸腰骶部、胸腹壁、双侧髋部、双侧臀部、双侧大腿、双侧小腿皮下软组织稍肿胀。
淀粉样变最终确诊需要病理。行腹部脂肪抽吸活检，病理诊断：脂肪组织内见少量散在分布红染物质，刚果红染色阳性（图4）。行骨髓穿刺及活检检查：浆细胞比值增高，占6%，偶见双核浆细胞；骨髓细胞流式细胞学检查见异常克隆性浆细胞，占比3.1%。
图4：脂肪组织，刚果红染色（+）
系统性淀粉样变病确诊依据是在组织间隙中有淀粉样蛋白的沉积，最可靠的方法是从病变组织做活检和病理切片检查。本患者经腹部脂肪抽吸活检确诊，血免疫电泳IgGLamada阳性，尿本周电泳Lamada阳性，诊断为原发性系统性轻链淀粉样变性。确诊后转入我院血液科，给予硼替唑米化疗。本病尚无特效的治疗方法，仍以支持疗法为主，预后不佳。
总结
本案例患者为老年男性，起病缓，病程长，进行性加重，以胸闷为主要临床症状，顽固性胸腔积液治疗效果不佳。多次胸腔积液穿刺化验均提示为漏出液，且合并多系统受累，用单一系统受累解释病因均存在不合理之处，给予对症治疗之后效果不佳。系统性淀粉样变性在我国年发病率百万分之8.9，属于罕见病，临床工作中经验少，极易漏诊误诊，延误治疗。本病例对今后临床工作有两点参考意义：1、临床诊断是一个需要不断修正的过程，对于解释不合理之处需要正确对待，认真鉴别。2、对于顽固性胸腔积液合并多系统受累的患者，需要考虑系统性淀粉样变性可能。专家介绍
程哲
郑大一附院呼吸与危重症医学五科科主任，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，博士后导师，中共*员，大内科*总支副书记。国家级和省级两级卫生应急救援专家，河南省高级人民法院司法鉴定专家，中华医学会呼吸分会哮喘学组委员，中国医师协会呼吸分会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员，河南省医学会呼吸分会副主委，河南省医学会内科学分会副主委，河南省医学会结核分会常委，河南省医师协会呼吸分会常委。河南省基层呼吸疾病防治联盟执行主席，河南省慢阻肺联盟执行主席。河南省呼吸与危重学会肺栓塞与肺血管病分会主任委员。主持获得省级科技成果一等奖3项，二等奖一项。同时主编《科医学》和《临床呼吸病学》论著两部。
贾留群
医院呼吸内五科主治医师，博士，毕业于四川大学华西医学中心。擅长呼吸内科常见病、多发病的诊治。发表SCI及中文核心期刊数篇，任河南省基层呼吸疾病防治联盟秘书，河南省呼吸与危重症学会肺栓塞与肺血管分会青委会副主任委员。
安琳
医院呼吸内五科主治医师，硕士研究生，发表核心期刊论文数篇。
本文完
采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry
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