大疱性系统性红斑狼疮（BSLE）是发生在系统性红斑狼疮（SLE）患者身上的一种不常见的起疱出疹。研究显示，平均大约有75%的SLE患者会出现皮肤病变，但其中只有约1%的患者会发展成为大疱性的疾病。多项案例报告显示，BSLE可能是SLE的最初表现。在某些情况下，BSLE与SLE活动的增加有关，尤其是红斑狼疮肾炎。因此，BSLE的及时性诊断对后期的治疗极其重要。
BSLE的诊断
虽然BSLE被认为是SLE的一种变体，但BSLE的呈现形式、组织学变化和免疫病理学特征与一般的皮肤红斑狼疮（CLE），如急性的、亚急性的和慢性的CLE的临床症状表现存在异同。但值得注意的是，与BSLE的大疱相比，急性或亚急性的SLE中的大疱总是出现在红斑的基部。尽管BSLE的组织学变化、免疫学特征与疱疹样皮炎（NDH）和大疱性表皮松解症（EBA）相似，且大多数BSLE患者体内存在与大疱性表皮松解症患者同样的自身免疫性抗体?Ⅶ型胶原蛋白抗体，但BSLE的其他特征则更具多样化，这无疑有利于BSLE准确诊断手段的建立。
1.临床表现
BSLE通常发生于年龄在20～40岁之间的年轻女性身上，尤其是具有非洲血统的女性，该病发生较为频繁。除此之外，在SLE患者以及其他种族、年龄段，甚至男性身上也发现了BSLE相关症状。症状表现通常是红斑上或正常皮肤区出现急性、紧绷、偶伴出血的囊泡。水疱更偏向性的发生在患者的躯干、上肢、锁骨区、面部、颈部，甚至口腔黏膜。在膝盖、足部和手部也有相关病例的报道。
与EBA的症状相比，BSLE的水疱通常不伴有炎症发生，且在愈后不留瘢痕或栗丘疹，但会出现皮肤色素的衰退现象。而与NDH相比，BSLE患者同样会出现瘙痒现象，但相对较为温和。相比EBA这种慢性自身免疫缺陷病，BSLE似乎更有可能实现完全治愈。
2.组织病理学诊断
BSLE的组织病理学变化与NDH、大疱性类天疱疮（BP）和EBA有诸多相似之处；几乎所有的BSLE患者，皮肤表面的起疱或水肿均会伴随大量的中性粒细胞浸润，起疱的皮肤表层或中层的血管周围也会出现炎性渗入，且大量黏蛋白沉积在网状皮肤中，这一点被认为是BSLE组织病理学的显著特征。虽然黏蛋白也会出现在CLE中，但显著的大量中性粒细胞浸润又是CLE所不具备的特点。相比之下，EBA的组织病理学要更为复杂，但在经典的表现形式方面，其缺少皮肤的炎性细胞浸润。而与BP相比，BSLE的炎性细胞浸润仅仅存在大量的中性粒细胞，而缺乏淋巴细胞。
综合上述特征，BSLE的组织病理学虽然与NDH、EBA和CLE等存在共同之处，但基于自身特征的多样化，从组织病理学角度还是可以将它们区分开。这也为BSLE的准确诊断增加了基础资料。
3.免疫病理学诊断
BSLE的发病机制很可能与自身免疫抗体?Ⅶ型胶原蛋白抗体显著相关，这些抗体在基底膜地带与Ⅶ型胶原蛋白的Ⅰ型非胶原结构域和Ⅱ型非胶原结构域直接发生作用；Ⅶ型胶原蛋白是连接在表皮到真皮之间的锚定原纤维的主要组成成分；具体地说，NC1直接与Ⅳ型胶原蛋白、层黏接蛋白?5和纤维连接蛋白这些在致密板、透明板和角质细胞间发挥重要黏接作用的蛋白相互作用。因此，从理论上说，抗原决定簇的扩散是导致这些抗原的自身免疫性发生的原因所在。
此外，研究发现几乎所有类型的免疫球蛋白均在BSLE患者的真皮和表皮连接处沉积，其中IgG最为常见，随后是IgA和IgM。这些抗体的沉积不仅在皮损处通过活检被检测出，在正常皮肤区也同样有发现，但对应的补体仅仅在病灶处组织被检测出。因此，理论上，抗体介导的补体激活是BSLE患者大疱形成的主要原因。研究显示，BSLE患者体内出现大量的IgG2和IgG3的沉积，而IgG1和IgG4对EBA的诊断则更具参考性。因此，BSLE的免疫病理学特点可作为该病诊断的参照标准之一。
4.免疫荧光和免疫电子显微镜法诊断
BSLE典型的免疫病理学特征（自身免疫抗体沉积沿真皮和表皮连接处排列）还可以通过直接免疫荧光染色和免疫电子显微镜法检测。如前所述，抗体IgG、IgA、IgM和相关补体元件通常会在BSLE患者的真皮和表皮连接处被检测到，一般呈颗粒状或线性排列。该法区别BSLE与DH、BP和EBA的标准主要是根据标志蛋白类型、浓度以及所处位置的不同。
5.ELISA法诊断
BSLE和自身免疫性抗体之间存在显著的异质性。然而，通过免疫印迹法可以发现，来自BSLE和EBA患者的大多数血清具有与Ⅶ型胶原蛋白相似的kD和kD的自身免疫抗体谱。这便难以将二者分开，新的检测手段必须使得BSLE的诊断更快、更准确。而ELISA测定法是利用Ⅶ型胶原蛋白的I型非胶原结构域和II型非胶原结构域的表位抗原检测存在于患者血清中Ⅶ型胶原蛋白的循环性抗体。除此之外，用ELISA测定法对IgG自身抗体进行亚类分析可以显示出BSLE和EBA之间的差异。
BSLE的药物治疗
虽然BSLE会表现出与SLE相关的症状，但起疱出疹与SLE的系统病变并不存在一致性。此外，通常用于治疗SLE的治疗方法也不适用于BSLE。
1.氨苯砜
氨苯砜是一种在治疗麻风病上有显著疗效的药物。此外，氨苯砜还能有效控制皮肤出疹症状。例如在NDH和EBA中，这些出疹伴随大量的中性粒细胞浸润，推测氨苯砜抑炎作用的机制为抑制中性粒细胞的活性和补体的激活。虽然起疱出疹被认为是SLE疾病的活动指数之一，但BSLE的起疱出疹并不总是与SLE病情的加剧相关联。因此，传统治疗SLE的皮质类固醇药物对BSLE患者并无显著改善作用。由于与NDH有相似的组织病理学特征，BSLE患者通常在出疹爆发时服用氨苯砜2mg/(kg·d)，并出现了显著改善。然而出疹状况的改善与BSLE患者系统性表现的改善并无太大关联，氨苯砜也仅仅是对SLE患者的出疹这一病症有显著疗效。
值得注意到是，在某些案例中，氨苯砜并没有改善BSLE患者的起疱出疹，甚至有恶化的趋势。例如，有关BSLE患者的报道显示，这些患者起初出现临床上类似于多形性红斑的病变，通过氨苯砜的治疗后病情却恶化。另外，怀孕的BSLE患者不适合用此药治疗，氨苯砜的使用会出现溶血、肝、肾*性等副作用。因此，氨苯砜的临床使用要严格监测其*性，合理规范使用才能发挥其最大功效。
2.皮质类固醇药物
皮质类固醇药物通常是被用于治疗或缓解SLE患者临床症状的主要药物。该药物外用对SLE患者的皮肤有很大改善。而该药物的治疗对大疱性的SLE患者常常无效。甚至对某些SLE患者而言，使用皮质类固醇药物会爆发出疹。对于一些出现皮肤水疱性皮损的怀孕SLE患者，在避免使用氨苯砜的情况下，大剂量的皮质类固醇药物却起到了满意的疗效。鉴于氨苯砜的临床*性作用，对于BSLE患者而言，强的松（肾上腺皮质激素）的单独使用或者联合小剂量的氨苯砜使用可以作为治疗的一种选择。这些研究显示，当BSLE患者对其他药物没有反应或者不适合时，皮质类固醇药物可以作为一种替代药物进行使用治疗。
3.抗体类药物
生物制剂，例如英夫利昔单抗、利妥昔单抗、阿那白滞素等已经被证明在治疗多种疾病，包括各种风湿病、肠胃病和皮肤病等有显著作用。众所周知，B细胞分泌的自身免疫性抗体在SLE的发病机制上占主导地位。因此，采用B细胞消耗疗法治疗SLE已成为一种新颖、有前途的方法。近些年，研究最多的是利妥昔单抗，它是一种能与不成熟的记忆性B细胞抗原CD20发生反应的嵌合型单抗，并且已经被允许用于SLE的治疗。但临床上利妥昔单抗被用于治疗BSLE的报道还十分罕见，仅有的报道显示，接受了免疫抑制剂和皮质类固醇药物的治疗后皮肤症状无显著改善的BSLE患者，采用静脉注射利妥昔单抗，他们的皮肤病变在首次注射10d后有显著缓解，在第2次注射15d后，皮肤病变情况消失。这一结果显示，利妥昔单抗在治疗难治性BSLE上存在很大的潜力，生物制剂类药物是今后研究治疗BSLE药物的重点。
4.甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一种公认的治疗风湿性关节炎的有效药。经证实，少许对常规药物治疗无效的BSLE患者通过甲氨蝶呤的治疗却有较好的反应。此外，对41例随机抽选的SLE患者进行双盲试验发现，甲氨蝶呤对患者皮肤病变的控制率达到71%，显著高于采用强的松治疗的44%控制率。另有研究显示，甲氨蝶呤的单独使用能显著解决SLE患者的皮损问题，受试者是一位40岁的女性SLE患者，该患者皮肤的阳光暴露区伴随着大量的起疱出疹，在许多药物治疗无效的情况下，甲氨蝶呤的持续使用迅速、完整地解决了患者的皮损问题，且未发现副作用。由于BSLE患者的症状与SLE患者的皮损情况有一定相关性，因此，甲氨蝶呤有望成为替代氨苯砜治疗BSLE患者皮损状况的有效药物，但目前研究较少，仍需进一步临床试验验证。
结语
BSLE是一种多样化的疾病，必须重视每一位患者的起疱出疹情况，尤其是有SLE病史的患者。尽管二者有太多相似性，但该病在临床表现、组织病理学特征上还是不同于狼疮患者常见的皮肤病表现。诊断方法上，组织病理学、免疫病理学、免疫荧光和ELISA等方法的单独或联合使用均可达到有效确诊的目的，其中ELISA法快速、准确，值得临床广泛应用。目前，对于BSLE患者的治疗多基于对SLE的研究，又因BSLE患者表现症状的特殊性，尚未发现针对BSLE的特效药物。传统治疗SLE的皮质类固醇药物仅对少数BSLE患者有效。氨苯砜对BSLE的症状改善虽有效，但其*性作用较大，不易把控，临床使用前需针对患者情况谨慎用药。虽有研究证实甲氨蝶呤可解决SLE患者的皮损状况，但对于BSLE患者的研究报道较少，需进一步验证其疗效。生物制剂类药物在BSLE的治疗上有显著效果，且副作用小，为今后研究治疗BSLE的重点，潜力巨大。因此，高效、准确的诊断是治疗BSLE的前提，有效、规范的药物使用是治疗BSLE的核心，二者有机结合，将为全面提高BSLE疾病诊治的总体水平提供理论依据。
来源：孙婷，晏洪波.大疱性系统性红斑狼疮的诊断及药物治疗研究进展.实用医学杂志..35(2):-.
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