DOI：10．/cma．j．issn．-．．03．
作者单位：山西医科大学1；医院肾内科2；医院肾病科3
通信作者：乔玉峰，Email:qiaoyufeng
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1型血小板反应蛋白7A域；膜性肾病；Meta分析
膜性肾病（membranousnephropathy，MN）是一种以成人肾病综合征为主要表现的自身免疫性疾病，发病率呈逐年上升趋势，是导致终末期肾病的主要原因之一，也是肾移植后肾小球肾炎发病的主要病理类型［1］。根据其病因，分为特发性膜性肾病(idiopathicmembranousnephropathy,IMN)和继发性膜性肾病(secondarymembranousnephropathy，SMN)，两者的治疗和预后均存在差别。目前，MN的诊断有赖于病理学检查，但肾穿刺活检术限于有创检查，临床推广应用困难。血清学诊断标志物由于其取材方便、检测简单、医疗成本低的优点，已成为临床研究的热点。足细胞抗原M型磷脂酶A2受体（phospholipaseA2receptor，PLA2R）与1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondintype1domain-containing7A，THSD7A）是目前发现的两大MN抗原。PLA2R的研究较多，对于IMN具有诊断价值，约70%~80%的IMN表现为阳性。THSD7A的研究尚少，目前认为，成人THSD7A相关MN阳性率为1.4~3.1%，其中IMN中阳性率较SMN高。鉴于THSD7A尚缺少大样本研究，且各报道的研究人群、结果等不尽一致的现状。因此，本文拟利用Meta分析综合评价THSD7A检测对MN的诊断效能。
资料与方法
一、文献检索策略
计算机检索万方数据库、中国知网（CNKI）、医知网、中国生物医学文献数据库、PubMed，使用英文检索词“THSD7A”和“thrombospondintype1containing7Adomain”，中文检索词“1型血小板反应蛋白7A域”,和“凝血酶敏感蛋白I型域7A”。检索时间均为建库至年10月。同时手工检索纳入文献的参考文献。
二、研究目的
评价MN中THSD7A的表达情况。
三、纳入标准
①文献均为关于THSD7A的实验研究，包括横断面、前瞻性和回顾性研究；②THSD7A的检测方法明确，包括组织学检测THSD7A和血清学检测抗THSD7A抗体；③纳入的研究均为肾组织活检明确诊断的MN;④研究均为肾组织活检明确诊断IMN或SMN。
四、排除标准
①综述、评论、讲座、学位论文、重复发表论文及重复报告病例；②不能提取统计学内容的研究；③样本小于50例患者的研究被排除在外。
五、检索范围筛选及质量评价
由2名研究者按纳入和排除标准独立进行筛选，并提取资料，采用QUADAS量表评价纳入研究的质量，分别对14个条目按“是”（满足此标准）、“否”（不满足或未提及）、“不清楚”（部分满足或者从文献中无法得到足够信息）3个判断标准进行评价［2］。出现疑问或意见不一致时集中讨论或请第三位研究者裁定。
六、统计学分析
采用R软件和RevMan5.3软件对MN患者中THSD7A的表达情况进行Meta分析。比较血清学检测和组织学检测THSD7A的阳性率。分析THSD7A分别在MN、IMN和SMN患者中的阳性率。亚组分析THSD7A相关MN患者在人种和性别不同中的阳性率，以及THSD7A相关MN患者合并恶性肿瘤的阳性率。计数资料用比值比(oddsratio，OR)为效应量指标，各效应量以95%表示可信区间。资料合并后研究结果的异质性分析采用I2检验合并Q检验，若I%和（或）P0.1，认为各研究之间无异质性，选择固定效应模型进行合并分析，否则采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果的讨论依据R软件和RevMan5.3软件绘制的森林图。采用逐一排除各研究的方法进行敏感性分析，同时绘制漏斗图来评价纳入研究的发表偏倚。
结果
一、纳入研究的基本特征
共检索篇文献，通过阅读标题和摘要，去除综述、学位论文、会议、个案报道、摘要，及不相干的文献，有17篇入选。通读全文，按照纳入及排除标准，最后有11项研究符合选择标准；其中中文文献1篇［4］，英文文献10篇［3,5-13］；共纳入例MN患者，其中肾组织THSD7A阳性的患者共例，患者的基本情况见表1。根据QUADAS量表进行文献质量评分（结果见表2），总体质量良好。
二、异质性检验
本研究结果的异质性分析采用I2检验合并Q检验，结果显示I%并且P0.1，说明各文献研究结果间一致性好，无异质性，并选择固定效应模型进行合并分析。
三、Meta分析结果
1.同时检测血清学与组织学的文献情况：有5项研究同时进行血清学检测和组织学检测THSD7A，其阳性率差异无统计学意义（OR=0.88,95%CI:0.62~1.25，P=0.48）。见图1。
2.血清THSD7A与MN的相关性：THSD7A相关MN的阳性率为2.76%（95%CI：2.33%~3.28%），预测范围2.27%~3.37%。见图2。
3.THSD7A与IMN的相关性：例IMN患者中43例检测到THSD7A阳性，得到THSD7A相关IMN阳性率2.94%（95%CI：2.19%~3.94%），预测范围1.17%~7.45%。见图3。
4.THSD7A与SMN的相关性：例SMN患者中5例检测到THSD7A阳性，得到THSD7A相关SMN阳性率2.60%（95%CI：1.29%~5.27%），预测范围1.08%~6.27%。见图4。
5.THSD7A与人种的相关性：根据THSD7A阳性患者的人种不同进行亚组分析，共纳入6篇研究中的例MN*色人种患者，其中THSD7A阳性患者30例，*色人种中THSD7A相关MN阳性率为2.49%（95%CI：1.75%~3.54%），预测范围1.02%~6.38%；7例高加索人种MN患者中98例THSD7A阳性，其阳性率2.85%（95%CI：2.35%~3.47%），预测范围2.08%~3.92%。*色人种和高加索人种THSD7A阳性率差异无统计学意义（I2=55.5%，P=0.13）。见图5。
6.THSD7A与MN合并恶性肿瘤的相关性：10篇文献中THSD7A相关MN患者共例，同时合并恶性肿瘤的13例，得到THSD7A相关MN患者合并恶性肿瘤的发生率为9.19%（95%CI：4.68%~15.00%），预测范围1.72%~19.79%。见图6。
受纳入研究中阳性病例总数所限，未进行THSD7A相关性别不同的阳性率统计，但可以看到，THSD7A阳性患者中男性多于女性，但该结论仍需开展更大样本、多中心的随机对照试验加以论证。
四、敏感性分析
本研究采用逐一排除各研究的方法进行敏感性分析，剩余研究重新估计合并效应量，并与排除前的效应量进行分析比较。本文纳入的任何单个研究的保留与删除并没有对合并后的I2值和（或）P值产生决定性的影响。这说明本研究结果较为稳定，并没有受到单一研究结果的影响。
五、发表偏倚评估
本研究采用漏斗图来评价发表偏倚，由图7可知，漏斗图基本呈对称分布，说明该类研究发表无偏倚。
讨论
MN是以肾小球毛细血管襻上皮侧大量免疫复合物沉积为病理特征的肾小球疾病，是引起成人原发性肾病综合征的常见病因之一。根据病因MN可分为IMN和SMN两大类。近年来我国MN的发病率呈逐年上升趋势，已从~年的7.6%上升至~年的16.3%［14］。男性患者约为女性的两倍，且随着年龄的增加发病率逐渐增加。MN的诊断依赖于肾组织穿刺活检检查，约占所有肾穿刺活检的3%。由于MN特异性抗原未知，SMN可通过查找继发性病因诊断，而IMN属于排除性诊断。年，Beck等［15］研究发现PLA2R是特异于成人MN的抗原，而其特异性抗体anti-PLA2R可能成为检测IMN的特异性外周血标记物。研究发现70%以上的IMN患者血清中可检测到anti-PLA2R，而该抗体在IgA肾病、微小病变肾病、局灶节段性肾小球肾炎及SMN等患者血清中检测不到或呈低滴度表达，提示anti-PLA2R对诊断IMN具有较高的敏感性及特异性。Beck等［16］的Meta分析显示，血清anti-PLA2R对诊断IMN的汇总敏感性为69%，但仍有约30%的成人MN未发现靶抗原。年Tomas等［8］对MN患者血清的研究发现并证实THSD7A是成人MN的第二自身抗原，估测IMN中THSD7A阳性率为2.5%~5.0%，相当于PLA2R阴性患者中的8%~14%。这一发现为研究成人MN发病机制及诊断提供了重要方法和依据。
THSD7A又称凝血酶敏感蛋白I型域7A，是一种相对分子质量约000的跨膜蛋白，具有较大的胞外区、单个跨膜域和较短的胞内段。研究发现，THSD7A特异性抗体主要为IgG4亚型［17］，自身抗体的主要靶点位于THSD7A最N端［18］。其在骨质疏松症、肿瘤、MN和合并其他情况的MN中发挥重要作用。近年来，在对MN的研究中发现THSD7A也表达于人类和啮齿动物足细胞的表面，且MN与凝集素途径的补体激活密切相关。Ren等［19］在MN综述中，明确了PLA2R是主要抗原，THSD7A为次要抗原。总结肾活检和血清学实验发现THSD7A的疾病诊断特异性和敏感度都低于PLA2R，检测THSD7A的方法包括肾组织的免疫组织化学分析和血清学检测。更多研究证实，肾活检THSD7A组织染色比血清学检查更敏感，特异性更高［11］，且血清反应阳性的样本均可在肾小球裂解物中识别出重组的THSD7A或免疫沉淀物中的THSD7A［8］。我们就组织学和血清学检测THSD7A进行Meta分析发现其阳性率差异无统计学意义，这一发现与近期另一项Meta结果一致［20］。
有报道称，THSD7A阳性的患者均为IMN而不是SMN。Iwakura等［9］研究表明，THSD7A尚未在SMN患者样本中阳性表达。但一项研究指出，在THSD7A阳性的MN患者中有2例为SMN（1例为肿瘤相关，1例为乙型肝炎，占3.7%）［5］。我们对近年的相关报道进行统计分析，共纳入11篇文献和例MN患者，THSD7A阳性的患者共例，MN中THSD7A的阳性率为2.76%。其中例IMN患者中43例检测到THSD7A阳性，THSD7A相关IMN阳性率2.94%，THSD7A相关SMN阳性率2.60%。从另一个侧面反映出THSD7A在SMN和IMN中的阳性率相当。提示THSD7A阳性不仅是IMN的标志，也是SMN的标志。THSD7A的表达呈区域性，且发病率与地区相关。Tomas等［8］在欧美地区的研究显示，IMN相关THSD7A的发病率为2.5~5.0%。Iwakura等［9］发现日本IMN中的THSD7A阳性率为9.1%。最近的meta分析数据显示白种人中THSD7A阳性的比例为3%，在亚洲人中为4%［20］。在PLA2R相关MN的研究中，不同人群中提取的HLA等位基因有差异，遗传背景可能对THSD7A有不同的自身免疫应答［21］。本文进一步根据THSD7A阳性患者的人种进行亚组分析，发现*色人种中THSD7A相关MN阳性率为2.49%，高加索人种中THSD7A的阳性率2.85%，提示不同人种中THSD7A的阳性率无明显差异。与以往报道存在一定的区别，可能与纳入的文献较少，病例数量相对较少有关，但其之间是否存在差异仍需进一步大型RCT研究证实。
有研究发现THSD7A相关MN患者中女性更多，而众所周知的是，MN更易发生于男性。Sharma等［11］的研究中THSD7A相关MN患者中男女比例为1.6。我们进行的meta分析结果发现，THSD7A相关MN患者中男性略多，但这种差异在统计学上并不显著，需大量临床研究进一步证明THSD7A相关MN与性别的关系及其发病机制。
近期研究表明THSD7A相关MN合并恶性肿瘤的风险明显增高。而食管癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中也发现THSD7A染色增强。研究者采用组织微阵列进行免疫组化，对70多个不同种类实体肿瘤的多个组织斑点进行了综合研究，结果发现，THSD7A的表达状态与血管和淋巴结浸润以及远处转移有关［22］。Hoxha等［13］对例MN患者进行研究，其中40例THSD7A相关MN中有8例（20%）合并恶性肿瘤。而且，进一步研究发现癌组织中THSD7A过表达及局部淋巴结摄取THSD7A的证据。他们认为，恶性肿瘤患者体内过度表达的THSD7A进一步导致自身抗原表达，进而出现THSD7A的免疫应答，并累及肾小球足细胞导致MN。Tomas等［8］发现的2例THSD7A相关MN患者分别合并狼疮肾炎和前列腺癌，然而在肾活检样本中未显示出狼疮性肾炎或SMN的典型特征，提示这些患者可能有两种独立的疾病。其他文献中THSD7A相关MN合并恶性肿瘤发生率很低，Wang等［3］在44例肿瘤相关的MN患者中发现仅1例THSD7A阳性。考虑不能除外THSD7A与恶性肿瘤并发的偶然性，但又因多数研究未随访观察恶性肿瘤的发生，未能得出明确结果。此外，MN本身与恶性肿瘤合并的发生率较高，两者的关系仍有争议。本分析显示，THSD7A相关MN患者合并恶性肿瘤的发生率为9.19%，与以往单项报道存在一定的差距。所以仍需大量病例进一步研究明确THSD7A相关MN与恶性肿瘤的关系。尽管如此，MN的发病年龄较晚，合并恶性肿瘤的几率增高，临床上仍应对THSD7A相关MN患者进行仔细肿瘤筛查。
MN患者体内抗体水平随疾病活动的减少而出现一定程度的下降。Hoxha等［13］研究发现，anti-PLA2R和anti-THSD7A双抗体阴性患者，即使没有给予任何治疗或者仅给予支持治疗，预后明显优于抗体阳性组。提示THSD7A与MN患者预后相关。本文总结了部分相关文献，其中在THSD7A患者的随访研究中发现，抗THSD7A抗体水平与病情活动和蛋白尿密切相关，免疫抑制剂治疗可能会降低THSD7A的阳性率。Wang等［3］发现经糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后，THSD7A相关MN患者蛋白尿好转且患者血清抗THSD7A抗体滴度低于检测水平。Tomas等［8］发现疾病临床表现较轻且未经治疗的患者，蛋白尿持续存在且抗THSD7A抗体滴度持续高表达。而报道的THSD7A相关MN患者经肾移植后疾病复发，THSD7A也随之转阳［23］。但是由于目前研究数据有限，我们就THSD7A抗体滴度未进行严格的Meta分析与统计。综上所述，本项Meta分析显示，THSD7A作为一种新抗原，血清学和组织学方法检测THSD7A阳性率无统计学差异；THSD7A不仅是IMN的标志，也是SMN的标志，且在不同人种中THSD7A的阳性率无明显差异；同时THSD7A作为一种肿瘤相关的标志物，在肿瘤相关的MN中阳性率为9.19%。由于本项Meta分析纳入的原始RCT研究数量较少，尚需进一步开展更多的RCT来探索THSD7A的敏感性、特异性及阳性率。
参考文献（略）
THSD7A与膜性肾病相关性的Meta分析［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，8(3)：-.
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