胡伟新：IgA肾病伴新月体的治疗IgA肾病现状
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性慢性肾小球疾病，亦是导致终末期肾病（ESRD）的重要原因。最新研究显示，虽然近十年来膜性肾病所占比例成倍增长，其他原发性肾小球疾病比例亦有所下降，但IgAN仍然稳居首位，是我国最常见的原发性肾小球肾炎。
IgAN远期预后较差，诊断后20年的肾脏存活率仅为64%，约1/3的患者进展为ESRD。积极治疗IgAN，控制疾病进展，可显著降低ESRD的发生率。但近半个世纪以来，有关IgAN治疗的基础研究很多，但取得的进展较小，有效治疗IgAN仍是肾脏病领域一大难题。
IgAN临床、病理改变高度不均一，临床表现多样，可表现为无症状的尿检异常，也可表现为肾病综合征、急进性肾炎和急性肾损伤。病理改变可表现为轻微病变、系膜增生、节段病变、袢内增生、新月体等。因此，IgAN的预后和转归亦具有多样性，部分患者病情稳定，可不进行治疗；小部分患者可表现为快速进展，绝大部分患者为缓慢进展。
鉴于IgAN临床、病理多样，对于IgAN的治疗我们现在所要做的是针对具有共同临床病理特征的人群，研究其发病机制，继而给予精准的个体化治疗。
IgA肾病新月体病变及其预后关系国际上对IgAN的临床病理分型一直处于不断探索中，IgAN新月体病变在肾脏疾病进展中的作用及如何治疗在国际上缺乏共识。年制定的IgAN牛津病理分型，确定影响IgAN肾脏预后的病理学指标仅包括了MEST4个病变，即系膜增生、毛细血管内增生、节段硬化或黏连及间质纤维化，并未纳入新月体病变。对IgAN牛津分类的验证研究亦未发现新月体对IgAN肾脏预后有预测价值。
年IgAN病理分类工作组对国际上4个回顾性队列共例IgAN数据进行了汇总分析，发现36%的IgAN存在细胞和/或细胞纤维性新月体。有新月体的患者中，尽管61%的患者新月体比例10%，但仍有39%的患者新月体比例超过10%，其中20%的患者新月体1/6，9%的患者（占整个队列3%）新月体1/4，极少数新月体比例50%（新月体型IgAN）。
分析新月体比例及免疫抑制治疗与肾脏预后的关系，发现IgAN新月体病变与预后显著相关。有新月体病变的患者肾功能下降速度较快，肾脏复合终点风险增加，免疫治疗有益。新月体比例≥25%，无论是否接受免疫抑制治疗，均显著增加肾脏复合终点。因此，IgAN病理分类工作组对年的IgAN牛津病理分型进行了修订，添加了新月体病变，并对新月体的定量进行了分型（C0[无新月体]；C1[新月体25%]；C2[新月体≥25%]）
IgA肾病伴新月体的治疗年KDIGO指南对伴有新月体的IgAN患者的治疗并无好的指导意见。治疗建议为对新月体比例50%伴肾功能快速进展的新月体型IgAN建议使用激素和CTX治疗，但并无临床证据支持。
医院国家肾脏疾病临床医学研究中心最近完成的一项前瞻性对照试验为IgAN新月体的治疗提供了非常有价值的结果。结果发现，该项研究纳入病例的标准除临床指标外（尿蛋白≥1.0g/24h，eGFR30ml/min）,还包括肾组织病理学指标（新月体比例≥10%但50%，或E1或袢坏死病变），治疗组采用小剂量激素+MMF方案，对照组采用足量激素。结果发现治疗12个月，治疗组（小剂量激素+MMF）和对照组（足量激素）完全缓解率分别达48%和53%，两组疗效无统计学意义，但小剂量激素联合MMF组合并症的发生率显著低于大剂量激素组。因此，激素联合MMF对IgAN新月体病变的诱导治疗具有较好的疗效，但对肾脏预后的影响还需要长期随访研究。
目前对IgAN新月体的研究将近40年，已明确新月体是IgAN预后不良的标志，免疫抑制治疗可逆转新月体病变，改善远期预后。现有的研究表明，无论是MMF还是CTX都可以提高IgAN伴新月体的缓解率和肾脏存活。对于新月体50%的IgAN，治疗上需权衡利弊，保证患者的安全。
[APCNCSN]杨琼琼：IgA肾病治疗进展IgA肾病的特点
IgA肾病（IgAN）是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，在我国，约占原发性肾小球疾病的45.3%-54.3%，亦是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。其发病具有明显的地域性差异。
IgAN诊治难题目前，虽然我们对IgAN的研究不断深入，但在临床诊治中仍然面临多个问题，如：
?发病机制不明
?临床表现多样：可表现为血尿、不同程度的蛋白尿、肾功能异常、高血压
?病理改变不一：可累及小球、小管、间质和血管
?治疗反应各异
?临床结局迥异：终生肾功能稳定，RPGN，ESRD
?移植后复发：复发率可达38%-60%，移植肾功能异常可达15%
?地域和人种差异：研究发现，亚太地区患者肾脏预后比非亚太地区差
IgAN的诊断IgAN的诊断主要是依靠病理诊断，即肾活检发现IgA在系膜区沉积。当应用肾活检病理诊断时还需排除继发性IgA沉积，如：
?紫癜性肾炎
?狼疮性肾炎
?乙肝相关性肾炎
?酒精性肝病
?IgA单克隆球蛋白病
?血吸虫相关肾病
IgAN的治疗目前，IgAN的治疗尚无异型性方法，因此，对于IgAN的治疗主要是结合患者临床表现以及是否具有疾病进展危险因素（见下表）给予综合性、个体化治疗。
除了解IgA肾病患者尿检情况、肾功能进展速率、是否合并高血压、肾脏病理改变给予个体化治疗以外，支持治疗亦具有重要临床意义。支持治疗的目标为：尽可能将蛋白尿控制到1g/d，理想目标为0.5g/d。具体措施包括：
?防治感染：口咽部感染（扁桃体炎、龋齿）、上颌窦炎、尿路感染等
?良好的血压控制（/80mmHg）
?充分的ACEI/ARB治疗（逐渐滴定增加剂量或联合）
?控制蛋白和盐摄入
?避免劳累和肾*性药物的使用
?戒烟、控制代谢综合征（高尿酸血症、肥胖、高脂血症）
?定期随访（尿蛋白、血压、肾功能）
使用支持治疗无法降低蛋白尿时，需给予免疫抑制治疗。IgA肾病患者免疫抑制剂的治疗需在RASI的基础上个体化选择激素免疫抑制剂，即结合患者临床表现（蛋白尿、肾功能进展情况），以及肾脏病理改变。特别是肾功能异常患者一定要注意疗效和安全性的权衡，因肾功能不全患者使用免疫抑制剂易合并感染。另外，若肾活检已呈慢性化改变为主，且GFR30ml/min的患者不建议使用免疫抑制治疗。
曾彩虹：IgA肾病的牛津病理分型进展
IgA肾病（IgAN）的定义IgAN是肾小球系膜区以IgA或以IgA沉积为主的一类肾小球疾病，是最常见的原发性肾小球肾炎，常伴C3、IgG、IgM沉积。
IgAN发病地域差异性IgAN发病具有明显的地域差异性，其中，东亚地区发病居高（中国、日本约占45%-50%），中东地区约占5%，欧洲约占10%-35%，美国约为10%-20%。
IgAN临床病理表现IgAN临床表现多样，可大体分为：
◆孤立性镜下血尿型
◆无症状尿检异常型
◆反复发作肉眼血尿型
◆血管炎型或新月体型
◆大量蛋白尿型
◆高血压型
◆急进性肾炎，肾功能进行性下降
IgAN病理表现亦具有多样性，可表现为轻、重度系膜细胞增生，也可表现为节段硬化，坏死，新月体以及毛细血管内增生。
IgAN临床、病例表现的多样性，使得IgAN的预后相差悬殊。国外研究表明，患IgAN10年约10-25%的患者进展至终末期肾病（ESRD），20年25-50%的患者进展至ESRD。国内研究发现，中国IgAN患者10年肾脏累积生存率为83%，15年为74%，20年为64%。肾活检时大量蛋白尿，高血压，肾功能下降和高尿酸血症是预后差的独立危险因素；蛋白尿持续1.0g/d提示预后不佳。
IgAN活动性和慢性化病变确诊为IgAN后，需确定其病变是活动性病变还是慢性化病变，具体可分为：
IgAN牛津病理分析为明确这些病理指标与患者预后的相关性，年IgA协作组提出了IgAN牛津病理分型。该分型共纳入全球4大洲、10个国家的例患者，随访时间1年，尿蛋白0.5g/24h，eGFR30ml/min/1.73m2。分析多种病理指标—系膜细胞增殖积分(M)、节段肾小球硬化或粘连(S)、毛细血管内增生性病变(E)、间质纤维化/肾小管萎缩/(T)、新月体(C)、动脉病变(A)—的可重复性和可信度。最后提出M、S、T病变与疾病预后相关，E病变虽然未发现与预后相关，但却与免疫抑制治疗密切相关。具体评分如下：
IgAN牛津病理分型—MEST
IgAN牛津病理分型年IgAN牛津分类提出以后，国内外发起大量验证研究。近年来，越来越多的研究发现新月体病变与患者预后相关；有足细胞增生肥大或顶部病变者肾功能下降快，蛋白尿多。基于新型研究结果，工作组建议在IgAN牛津病理分型MEST基础上增加细胞性/纤维细胞性新月体评分，并建议S1定义不变，但增加对S1病变的描述（存在/不存在足细胞增生肥大或顶部病变）。
新版IgAN牛津分类
◆肾小球数≥8个（活检标本取材标准不变）
◆MEST标准仍适用于IgAN
◆M,S,T具有预后预测价值
◆在未使用免疫抑制剂，E病变具有预后预测价值
◆所有IgAN病例的MEST评分系统增加C评分：
C0：无新月体
C1:0-25%新月体
C2：≥25%新月体
◆S1的定义不变，但补充说明是否存在足细胞肥大或顶部病变
◆MEST评分系统不适用于过敏性紫癜性肾炎（HSPN）患者
IgAN牛津病理分型—MEST-C
IgAN病理报告推荐意见（1）肾活检病理报告细节描述：光镜、免疫荧光、电镜
（2）5项主要病理指标
◆系膜细胞积分：M00.5，M10.5
◆毛细血管内增殖：E0无，E1有
◆节段肾小球硬化：S0无，S1有
◆肾小管萎缩/间质纤维化：T0≤25%，T%-50%，T%
◆细胞/纤维细胞性新月体：C0无，C%，C2≥25%
（3）定量数据
◆肾小球总数
◆出伴以下病变肾小球数：毛细血管内增生、袢坏死、新月体、球性硬化、节段硬化
王伟铭：激素在IgA肾病治疗中的探索
IgA肾病（IgAN）是世界范围内最常见的肾小球疾病，占中国原发性肾小球疾病的45%-50%，约15%-20%的患者在确诊后10-20年进展至终末期肾病。
IgAN病理学特征◆系膜细胞增生
◆节段毛细血管内增生，可伴有毛细血管腔闭塞
◆节段性肾小球硬化和粘连，伴局灶性毛细血管透明样变和管腔闭合
◆小管萎缩和间质纤维化
◆IF：IgA沉积
◆EM：系膜区电子致密物沉积
治疗目标高血压、尿蛋白、肾功能、病理损伤是决定IgAN预后最强和最可靠的危险因子。因此，IgAN的治疗目标为稳定肾功能（血压＜/80mmHg，蛋白尿缓解[安全：1g/L；理想：0.5g/L]）和减少心血管并发症的发生。
激素在IgAN治疗中的争议现在众多回顾性及非随机对照的临床长期随访显示了激素治疗IgAN的有益作用。激素治疗成人IgAN的RCT结果也肯定了激素治疗在减少蛋白尿方面的作用，但对于是否能够保护肾功能、延缓肾功能进展的结论存在矛盾。
IgAN激素治疗KDIGO指南和临床研究蛋白尿≥1g/d是IgAN肾功能恶化的危险因素，蛋白尿程度与肾功能下降速度直接相关，且独立于其他危险因素。血尿伴微量蛋白尿也是一种进展性疾病，需要终身随访并进行规律的检测血压和蛋白尿。
对激素治疗，KDIGO指南推荐：◆建议持续蛋白尿≥1g/d（ACEI或ARB等支持治疗3~6月无效）及GFR50ml/min患者接受6个月的激素治疗（2B）；
◆临床表现肾病综合征而病理为MCD和IgAN并存的患者，可以按照MCD的治疗原则或用糖皮质激素（2B）；
◆急进性新月体性IgAN应用激素联合环磷酰胺治疗，治疗方案与ANCA相关血管炎类似（2D）；
◆不建议IgAN患者使用激素联合免疫抑制剂或细胞*药物，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化（2D）；
◆不建议GFR30ml/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化（2C）。
国外研究发现，激素治疗可以降低68%肾功能衰竭事件，但同时会增加63%不良反应发生风险，激素疗效获益与风险并存。最大规模回顾性队列研究（例受试者，平均随访时间4.7年）表明，与单用RASI相比，RASI+糖皮质激素可延缓尿蛋白定量≥1g/d患者的肾功能恶化，且获益随尿蛋白水平增加而增大，但在尿蛋白1g/d亚组分析中未见到此作用。
虽然如何优化IgAN的管理仍然不明，但糖皮质激素治疗可降低肾脏疾病进展风险。现在的问题是，现有的随机对照试验很少，规模也很小，其试验结果有很高的偏倚风险，特别是研究人员往往会选择性报告，一般不系统地识别治疗相关的危害。亚组分析以确定特定的患者特征，可能预测更好的治疗反应是不可能的。
最新临床研究国际上近年有关激素治疗IgAN的临床研究包括TESTING研究、STOP-IgAN研究和NEFIGAN研究。
TESTING研究该多中心研究旨在评估糖皮质激素治疗IgA肾病的长期疗效和安全性，是目前国际上最大样本的IgA肾病随机、双盲、对照临床试验。研究结果表示，KDIGO指南推荐的激素治疗方案可显著减少蛋白尿，减少63%肾衰事件，但严重不良事件增加4.63倍，提示目前国际肾小球肾炎临床指南仍需要更新。
STOP-IgAN研究研究发现，在高危IgA肾病患者中加强免疫抑制治疗并不能显著改善预后。免疫抑制治疗在3年内不影响eGFR的下降，只引起蛋白尿短暂缓解，增加不良反应。糖皮质激素可增加临床完全缓解率3.82倍（全数据集）或4.38倍（有效数据集），但对延缓eGRF下降（≥15ml/min/1.73m2）的影响无统计学意义。
NEFIGAN研究：是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2b期的临床试验，旨在评价不同剂量的Nefecon?在治疗原发性IgAN中的安全性和有效性。结果显示，相较于安慰剂，Nefecon在9月时显著减少UPCR，阻止eGFR的下降，两组具有显著性统计学意义。
小结从发病机制看，IgAN是一种主要是由自身免疫性/炎症性肾病，IgAN激素治疗在国际上仍有争议，研究证实激素对蛋白尿治疗和肾功能都有影响，但需要注意激素的副作用，尤其是肾功能不全患者，应用需谨慎。
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