5月10日是世界狼疮日（WorldLupusDay），本文将从机制出发，详细介绍系统性红斑狼疮的治疗进展。
系统性红斑狼疮（SLE）是以体内存在多种自身抗体、侵犯全身多脏器多系统的一种典型自身免疫性疾病，其好发人群为女性，尤其是育龄期女性。患者以面部“蝶形”红斑为典型皮肤表现，可伴有肾脏、心脏、肺、血液、神经等多个器官和系统受累，且病程迁延，病情反复发作。
SLE病因及发病机制尚未完全明确，该病目前无根治方法，治疗原则及目的为诱导疾病缓解，改善和阻止脏器损害，提高患者的长期生存率及生活质量。近20年来随着医学的发展，SLE的预后已经大为改善，10年生存率已达90％以上。疾病严重程度、治疗方案及药物是影响SLE预后的关键因素。本文将就目前已知的SLE病因和发病机制以及基于此机制上的治疗进展进行详细阐述。
系统性红斑狼疮的主要病因及发病机制
SLE的病因至今尚未完全明确，研究显示遗传、雌激素、环境等因素诱导的自身免疫异常与本病的发病有关。
病因
遗传因素
研究显示大多数SLE患者带有多个遗传性易感基因，SLE患者家族成员的患病率远高于一般人群，意味着当家庭中某一成员患有SLE，则其他成员的SLE患病率增加。近年来随着全基因组关联分析（GWAS）以及人群病例对照研究的广泛开展，发现越来越多的基因与SLE发病相关。从HLA抗原、天然免疫反应、适应性免疫反应，到补体清除障碍以及一些无法分类的新机制等，均显示出遗传因素在SLE的发病中起关键作用[1]。医院栗占国教授及其团队发表在Science的一项关于SLE患者易感基因的研究[2]，首次报道了一个SLE易感基因位点（单核苷酸多态性SNP位点），该位点位于人类膜联免疫球蛋白IgG1重链胞内区，参与调控B细胞；并揭示该SNP是以汉族为代表的东亚人群特有的SLE易感基因位点，携带SNP位点的SLE患者体内会产生更多的自身抗体来攻击自身器官和组织，因此，肾炎、血管炎等并发症的发生率和严重程度显著增加。
雌激素
SLE的发病率在性别方面表现出明显差异，女性的发病率显著高于男性，而在女性中，SLE又好发于育龄期女性，青壮年阶段男女发病率比为1：9，儿童及老年阶段男女发病率为1：3[3]。这些现象均说明体内性激素水平的变化可能与SLE的发病密切相关。大量研究表明：性激素水平变化（尤其是雌激素）与免疫细胞的活化与抑制密切相关，对SLE患者病情的发生发展起重要作用[4]。
环境因素
近年来研究显示环境是促使人体免疫功能变化的一个重要因素，环境因素也可触发SLE的发生。而促使SLE发生的环境因素包括和我们日常生活息息相关内容，如[5]：①阳光：紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原；②化学品及其他化合物：如重金属镉、金盐、铍和汞，以及电子产品、塑料制品等，都可能影响SLE的发生和病情变化。
发病机制
T细胞紊乱、B细胞异常活化
并产生自身抗体
目前认为，SLE患者自身抗原失耐受的主要机制是：具有遗传素质的个体在环境、性激素及感染等因素的作用下引起免疫功能异常：辅助性Ｔ细胞（Th细胞）分化异常和功能失调，CD4+Th细胞过度活化、细胞因子分泌增加；B细胞异常活化及分化为效应细胞，摄取和提呈自身抗原，分泌自身抗体，释放多种细胞因子；以上机制均参与了SLE的发病和维持。综上，T细胞亚型平衡的紊乱、B细胞的异常活化、大量自身抗体和细胞炎性因子的产生是SLE发病的主要机制。
抗核抗体（ANA）的产生
抗核抗体（ANA）是自身免疫状态下产生的针对细胞核的自身抗体，在SLE患者体内广泛存在，已成为检测SLE的重要指标之一。ANA从在体内出现到导致患者临床症状，可能经历4~5年的时间。最初的ANA一般是IgM型，它与组织亲和力偏低；之后，ANA通过Toll样受体对内源性核酸的免疫识别，诱导了各种炎症因子产生，并诱使ANA从IgM抗体转变为IgG和IgA抗体，这类抗体组织亲和力强，可以直接损伤组织细胞，也可跟组织的抗原结合形成抗原抗体复合物，损伤组织细胞，最终导致临床症状的出现。
基于系统性红斑狼疮发病机制的治疗进展
年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐意见指出SLE治疗目标是：改善患者的长期结局，缓解疾病症状和体征，防止损害的累积和最大程度降低药物副作用以及改善生活质量。目前治疗SLE的常用药物主要有糖皮质激素、抗疟药、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、生物制剂等。
1.糖皮质激素（GC）
GC是SLE的首选治疗药物。GC可大大降低SLE患者活动期死亡率，但GC只能控制症状，不能从根本上缓解病情，对改善远期生存率无作用。
治疗机制：
抗炎作用——GC作为脂溶性分子，通过细胞膜进入细胞，与胞浆内存在的GC受体（GCR）结合，经过一系列的变化后进入细胞核，与靶基因启动子相结合启动基因转录，从而诱导抗炎因子的合成，抑制炎性因子的合成；GC能够收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放，抑制单核细胞、中性白细胞和巨噬细胞向炎症部位的募集和吞噬功能等[6]。
免疫抑制功能——抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；从基因水平使淋巴细胞破坏或解体；干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；干扰补体参与的免疫反应。
GC是控制SLE病情活动的首选药物，但长期应用大剂量GC治疗易引起较多不良反应，如骨质疏松、代谢异常等。因此SLE患者应在专科医师指导下应用GC。
2.抗疟药——羟氯喹
年，英国伦敦Payne医生偶然发现，奎宁可以显著缓解SLE患者的症状；年德国科学家HansAndersag合成了氯喹，比奎宁更加安全有效；年科学家在氯喹的基础上研究出一种新型抗疟药——羟氯喹，治疗作用与氯喹相近，但*副作用显著减少，并于年首次用于治疗SLE，疗效较佳[7]。羟氯喹治疗SLE有利于控制病情还可改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状，并能减少疾病复发和提高生存率[8]。
治疗机制：
羟氯喹属于喹诺酮类抗炎药，主要成分为4-氨基喹啉，可通过抑制细胞膜中溶酶体来增强溶酶体稳定性，同时可对肿瘤坏死因子、白介素-1、淋巴细胞等起到阻滞作用，从而减少了体内炎症因子，使得免疫反应得到有效缓和，对多种自身免疫性疾病具有较好的临床疗效。同时，羟氯喹能够抑制紫外线暴露下造成的CD4+T细胞的活化，对皮肤组织吸收紫外线进行调节，从而达到修复皮损的目的[9]。另外，羟氯喹可以作用于ANA，直接抑制Toll受体激活，也抑制Toll受体激活后的抗体转变、抗体产生。
但值得注意的是，由于羟氯喹可引起视网膜退行性变，所以在开始使用该药治疗前，所有患者均应进行视网膜检查。此后，也应定期复查。
3.非甾体抗炎药（NSAIDs）
NSAIDs消炎、镇痛作用很强，可以缓解SLE引起的疼痛、发热症状，但并不能改善SLE的病情及预后。
治疗机制：
机体产生炎症的过程，环氧化酶（COX）是一个关键的酶，能够把花生四烯酸代谢产物转化为前列腺素（PG）等致炎和致痛物质。NSAIDs正是通过抑制COX，从而抑制前列腺素的产生而起到抗炎作用的。
但值得注意的是，NSAIDs的副作用包括胃肠道损害、肝肾损害、血液系统损害以及增加心脏病风险等。
4.免疫抑制剂
GC是控制SLE疾病活动的有效药物，但GC不能改善患者的长期预后，免疫抑制剂即可控制SLE病情，亦可改善患者的长期预后，提高长期生存率。免疫抑制剂与激素同用可以发挥协同作用，增强治疗效果。免疫抑制剂是治疗重症SLE的有效药物，特别是狼疮肾炎、神经精神狼疮、血管炎、血液系统受累等患者。常用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。
治疗机制：
临床上应用的免疫抑制剂种类繁多，每一种免疫抑制剂的作用机制都不完全一样，但它们共同的特点是：免疫抑制剂可以发挥细胞*作用，抑制与免疫反应有关细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞等）的增殖和功能，也可抑制白介素-2（IL-2）、γ-干扰素（IFN-γ）等细胞因子基因的转录，从而降低抗体免疫反应，减少炎症，减轻器官损害。
免疫抑制剂长期应用副作用较大（如胃肠道反应、血小板和白细胞减少、抵抗力下降等），治疗过程中需