自身免疫性疾病
自身免疫性疾病(AID)是自身细胞和体液对自身机体产生反应的一类疾病。免疫系统的关键功能是识别和区分“自我”和“非自我”，即耐受性。自我耐受性的丧失导致自身组织免疫反应的发生，该反应是针对自身机体细胞和细胞外成分的，AID对这些反应都存在高度特异性，并产生某些特征性的自身抗体，它们是抗自身组织、器官及细胞成分的抗体，是诊断AID的重要指标。它们不仅是识别细胞核中抗原结构的抗体，同时也是识别细胞质中抗原的抗体，另外，还可识别与细胞周期相关的膜或过渡结构。因此为诊断AID的重要工具。此外，某些自身抗体有助于明确疾病诊断、进展和判断其预后，以及对不同疾病的亚型进行分类。
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目前，自体抗体在随访中的价值是有限的，但初步数据表明，它们可能在明确诊断及指导治疗反应方面有用。近年来，AID的发病率都呈逐年上升状态，除了遗传倾向方面的作用外，环境仍是导致该病产生的主要原因。该病的发病相对比较隐匿，所以在很长时间内可以无症状或者症状不典型，进而出现较高的临床漏诊率，但是在其患病早期就已经能够检测到自身抗体的存在，因此，自身抗体筛查就显得非常的重要。
根据AID疾病的特点，遗传、环境和免疫反应在内的多种因素在该病的发展和进程中起着重要作用。研究报道称，暴露于大气的颗粒物会诱发类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和干燥综合征(SS)等这类AID。临床上具有明显的AID表现的患者患早发性心血管疾病(CVD)的风险增加，在大约25%的普通人群中发现了血清学自身免疫性标志物。
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本文通过查阅国内外相关文献，了解自身抗体在自身免疫性疾病中的流行病学研究进展，探讨自身抗体在多个地区和人群中分布情况，以及明确它们在AID诊断中的重要性，从而帮助笔者加强对二者的认识。同时，通过对早期自身抗体的筛查以明确AID的诊断、指导治疗以及预后评估，并提供指导意见，现报道如下：
01
流行病学
1.1国内情况
自身抗体在自身免疫性疾病中的检测有着不可或缺的作用，相关自身抗体的检测作为一种常规检测手段，可帮助对自身免疫性疾病的初步诊断。刘坦等通过对例住院患者的抗核抗体(ANA)资料分析后得出，女性自身抗体的阳性率为22.12%，远高于男性的7.98%，其中滴度≥(1∶)的女性阳性率为10.55%，明显高于男性的2.36%。罗雯斌等通过对例临床标本中ANA的检测结果进行回顾性分析，结果同样证实了女性自身抗体阳性率高于男性，且比例为1∶2。并且从年龄层面分析得出，21~40岁组的阳性率为最高。通过查阅国内相关文献，得出青年及中年女性更容易出现自身抗体阳性，AID的患病风险较高。
因此，结合性别与年龄的相关结果，可以得出青年及中年女性更容易出现ANA阳性的结果，而这一年龄层群体的AID的患病风险也相对较高，需引起大众的重视。
1.2国外情况
由于种族的特殊性，即使居住在同一国家，其不同种族群体之间的自身免疫性疾病的患病风险其实是不同的，这也表明自身免疫性疾病具有一定的遗传倾向性。AHMED等通过调查了苏丹当地患有SLE的成年人的流行病学资料，其中以拥有阿拉伯血统的女性为主要受检者，得出关节炎为其主要临床表现，约占85.5%，而66.1%的患者可出现肾脏受累，其中狼疮性肾炎是主要的组织学病变，约在39%的受检者中可见。
与美国的白人相比，美洲土著部落(如北美印第安人)的RA发病风险明显较高。相反，与澳大利亚白种人相比后发现，土著人对这种疾病的抵抗力则明显增高。在巴基斯坦的一项对硬皮病患者的前瞻性队列研究中，通过ANA阳性率的人口统计和临床特征的分析后，得出ANA阴性组中男性患者的比例较高且其血管病变出现的情况较少。TIPU等在通过对临床中怀疑是自身免疫性风湿性疾病(ARD)的病例研究后得出，ANA的阳性率约为9%。LI等通过为明确ANA对妊娠和早期流产的影响，选择接受体外受精(IVF)与卵胞浆内单精子显微注射技术(ICSI)治疗的不孕女性患者作为实验组，同时选择具正常生育史的正常女性为对照组，最终得出不孕患者ANA的表达(39.45%)高于对照组(16.13%)的结论。RACOUBIAN等通过确定ANA在健康黎巴嫩人口中的阳性率的研究得出，在健康人群中，ANA的阳性率其实取决于受检者的地理位置和种族背景。在女性受检者中，随着年龄的增长，ANA阳性率显著升高，进而证实了性别和年龄对ANA阳性结果的影响。AYGüN等通过对小儿患者的研究后得出，超过四分之一的患儿其ANA呈阳性，并且较高滴度ANA呈阳性的患儿患AID的可能性增加。
通过对国外的研究发现，对比健康青年男性的“低滴度”ANA阳性率的流行病学分布情况后，发现ANA会随年龄增长而出现明显的阳性改变。
02
明确AID诊断的病因分类
2.1ANA
ANA是攻击自身细胞核结构内的自身抗体，是识别细胞核和细胞质成分的免疫球蛋白。它们在血清中的存在可能预示着AID的存在。同样，在慢性感染性疾病，如：癌症，药物相关不良事件甚至健康个体中，都获得了ANA呈阳性的测试结果。因此，需要对ANA的存在做出正确的解释。
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ANA的存在是许多明确AID诊断的标志，当对潜在的AID存在高度怀疑时，通常将其作为初始检查的手段进行测试。间接免疫荧光试验(IFA)是检测ANA的首选方法，它可显示出与细胞内特定结构的结合，故其作为一种筛查工具，有助于阐明特定的临床诊断及预后。有学者通过对AID患者和非AID患者进行抗核抗体和抗核抗体谱联合检测后得出，ANA可辅助诊断自身免疫性疾病，但缺乏特异性，故其联合检测对AID的诊断有重要意义。在健康人群中，ANA与AID无关，但它们可能与尚未充分研究的免疫风险表型有关，同时可能间接反映了尚未充分研究的环境因素对其的影响。在怀疑是AID时，ANA被指定为一线自身抗体。例如，ANA在一些慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中可呈阳性表现，有研究确定ANA是CLL的独立预后因素。同时，ANA也是1型自身免疫性肝炎(AIH)的特征性抗体，抗线粒体抗体(AMA)是原发性胆汁性肝硬化(PBC)的标志，具有特异性，其中约95%的PBC患者存在这种抗体。周晓冬等通过对不同肝病患者进行研究后得出，AIH的ANA、AMA等荧光模型均为高滴度，故可根据荧光模型和特异性抗原及抗体来对不同类型的肝病进行分型。
一般而言，高滴度的ANA多伴随着AID，但是也有极少数个体，含有高滴度的ANA，却无任何临床症状。在某些AID中，尤其是风湿性疾病，它的检测可判断疾病的活动性，指导临床治疗，观察治疗反应，进而判断预后。AYGüN等对例ARD患者进行了ANA测试后，得到例患者ANA呈现阳性的结果，并且具有较高滴度的ANA的人群患ARD的可能性增加。
在目前的研究中，超过四分之一的受试者被发现ANA呈阳性，而只有15%最终被诊断为ARD，该研究结果强调了提高ANA检测率的重要性。因此其在AID等相关疾病诊断中一直有着无可替代的作用。
2.2类风湿因子
类风湿因子(RF)的检测可作为RA的诊断标准之一，对于临床来说，早期诊断较为困难，极易因错过其最佳诊治时间而出现不可逆的骨关节破坏。因此，如果能将RF的检测作为早期筛查就则可避免该病的进展。众所周知，以关节受累为主要临床表现的系统性硬化症(SSc)患者的RF可能呈阳性。WIELOSZ等通过对大量病例研究后发现，SSc中RF的阳性率较高，并且经常发生关节受累。在出现关节受累症状的患者中，IgMRF的阳性率明显更高，且关节痛与IgMRF的存在有关。SHEN等通过研究RF在RA诊断中的价值时，得出RF对其诊断的敏感性，特异性和准确性分别为91.0%、74.4%和87.0%。
在探讨RA患者及相关炎症因子与疾病活动性的关系时，选择RA、痛风、健康受试者进行测定，得出RA患者的骨侵蚀率为60.9%，且RA患者中抗ccp抗体和RF呈阳性则出现较高的骨侵蚀率。
2.3抗中性粒细胞胞浆抗体
80年代中期发现，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)是部分原发性血管炎的血清学特异性诊断工具，ANCA相关血管炎为作为AID的一类，可累及全身多个器官，肺、肾受累后多发展迅速，可发展为肾衰竭甚至危及患者生命。
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ANCA被认为是一些坏死性血管炎的生物诊断标志物，例如肉芽肿性多血管炎以及较轻程度的嗜酸性肉芽肿性多血管炎。它主要影响老年患者，其中中性粒细胞的凋亡和促炎介质的释放导致小血管炎的发生并因此导致多器官衰竭，但它很少影响主动脉等较大的血管。
但也有研究提出了一例罕见的ANCA相关血管炎涉及到主动脉的病例，该患者的诊断是由其临床表现、全身器官的受累情况、c-ANCA的强阳性结果以及皮肤和主动脉组织活检的结果得出的，同时这也是首次报道在使用利妥昔单抗治疗ANCA相关性主动脉炎后成功的病例。
ANCA相关血管炎在缓解后复发是常见的，尤其是针对蛋白酶3(PR3)阳性的ANCA相关血管炎。FUSSNER等通过对ANCA相关血管炎患者进行研究后，63.4%的患者PR3-ANCA水平升高，约59.1%的患者出现复发，该研究的结果同时显示，在肾或肺受累以及接受利妥昔单抗治疗的患者中，复发的风险明显增加。
2.4抗磷脂抗体
抗磷脂抗体(APLA)是一组针对各种带负电荷磷脂的异质性自身抗体的总称，与临床紧密联系，其中最主要的是参与了血栓的形成，因为这种抗体可阻止钙磷依赖反应，进而促使局部血栓形成。因此APLA可作为血栓形成的使动因素。
反复自然流产是怀孕期间育龄妇女的常见并发症之一。导致该情况的发生的众多原因中，免疫因素占很大比例。抗磷脂抗体综合征(APS)是获得性血栓形成性疾病的最常见类型。在抗体的作用下引起的血栓形成和自身免疫疾病所导致的产科并发症是反复流产的最常见原因。
在研究APLA与SLE的非血栓形成和非妊娠表现之间的关系时得出，APS或抗磷脂抗体的持续存在可能与非血栓性及非妊娠性SLE的表现有关。
2.5抗角蛋白抗体谱
抗CCP抗体是血清抗角蛋白抗体谱中常见的一类抗体，它是RA诊断和预后的重要标志。尤其在RF阴性且临床症状不典型的患者中，对于RA诊断的特异性较高。抗CCP抗体是RA中严重疾病活动和关节损伤的诊断因素，也是侵袭性疾病的预后因素。研究分别对抗CCP抗体阳性和抗CCP抗体阴性的RA患者进行随访研究后得出，抗CCP抗体呈阳性的患者发生糜烂性关节炎的可能性更高，然而，SLE患者也可能出现糜烂性关节炎。
通过对SLE患者进行研究后得出抗CCP抗体是SLE糜烂性关节炎的高度特异性标记。在随访调查抗SSA抗体和ANA阳性的人群长达9年后，该两种抗体呈阳性的人群最终被确诊为系统性红斑狼疮的比例分别高达47%和80%。通过查阅大量文献后得出，抗CCP抗体在RA中的致病机制虽未阐明，但在RA疾病的早期诊断及预后评估等方面都有非常重要的意义。
2.6其他不常见的自身抗体
一些不常见的自身抗体，如抗肌炎抗体谱、自身免疫性肝病抗体谱、甲状腺抗体谱、抗神经元抗体，也属于自身抗体的范畴。细胞及体液免疫反应异常是多发性肌炎(PM)发生、发展的中心环节。大多数肌炎患者的血清中存在肌炎特异性抗体(MSAs)和肌炎相关性抗体(MAAs)。而癌症是导致特发性炎性肌病(IIM)死亡率增加的重要诱因，故MSAs可以作为癌症相关肌炎的生物诊断标志物。
研究得出，AIH在一些国家的发病率明显上升，各国间和各国家种族间的发病率主要由临床分型决定。这些情况说明，未被人们重视的环境、传染性疾病或社会经济因素正在影响其发病率。既往数据统计显示，AIH以女性多发，并且以中老年常见。PORTA等在对患AIH的儿童和青少年长期随访研究后，得出AIH-1型更常见的结论，而自身AIH-2型的疾病缓解率更高，经早期干预和及时治疗后会预后较好，但这两类AIH患者出现死亡的风险都较高。
经过理论基础知识和查阅相关文献后发现，虽然ANA为AIH最常见的抗体，尤其以AIH-I为主，但ANA对AIH诊断不具有特异性，因此，其他结缔组织病都会影响其诊断。虽然目前临床对AIH的认识水平及诊疗手段都有所提高，但由于疾病本身发病比较隐匿，且临床并无特异性表现，因此使其早期诊断和鉴别变得困难。自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和SS都属于AID的范畴，二者在病理学、免疫遗传学及血清学方面有着很多相似点。
目前已公认的人类白细胞抗原(HLA)与SS的易感性有关联。该抗原表达后可以激活自身淋巴细胞，说明在基因水平上SS与AITD有共同的发病基础。
自身免疫性脑炎(AE)是抗神经元抗体与神经递质受体或膜蛋白结合后所致的神经系统综合征。AE在过去十年的发病率有所增加，主要表现为中枢神经系统受损的神经症状，但在儿童中则主要表现为异常活动和癫痫发作。
抗神经元抗体对副瘤性神经综合征(PNS)的诊断、病程控制以及疗效监测都十分重要。
03
总结
AID作为工业世界人类死亡的重要原因之一，构成了巨大的社会经济负担。明确各常见自身抗体在AID诊断中的重要意义，可帮助明确疾病的诊断，指导治疗。
同时，参考其地区流行病学分布情况一方面可以帮助确定自身抗体在AID中的地域、民族和遗传中的差异，另一方面可以起到调节社会、文化和物理环境间关系的作用。本研究通过国内外文献分析，了解自身抗体在各地区、各性别、各年龄段、各民族的阳性率分布情况，以及明确相关自身抗体在AID诊断中扮演的重要角色，归纳并总结AID的风险因素，进而可对AID的早期诊断做出分析，并间接指导临床治疗并判断预后，也为新型疗法的发展提供启示。
文章来源：何娅,田梅.常见自身抗体在自身免疫性疾病中的研究进展[J].海南医学,,31(3):-.
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