KI大麻素2型受体通过catenin [复制链接]

宋艳东责编

豆旭丹

内源性大麻素系统通过1型及2型受体的相互作用，影响着体内多种疾病的发生，例如心血管疾病、神经退行性病变及代谢紊乱相关疾病。目前已有研究报道，在早期糖尿病肾病的足细胞中大麻素2型受体具有保护血管完整性的功能，但在肾脏纤维化过程中该受体表达上调，介导肾脏纤维化，使用大麻素2型受体拮抗剂可减缓肾脏纤维化的发生，但是对于该受体激活从而影响纤维化进展的机制仍不清楚。年2月，医院肾脏病科的周丽丽研究员团队在KidneyInternational上发表了题为“Cannabinoidreceptortype2promoteskidneyfibrosisthroughorchestratingβ-cateninsignaling”的研究，该研究指出大麻素2型受体激活促进肾脏纤维化是通过与β-catenin相关的信号通路发挥作用，并且该通路的激活可进一步调控该2型受体的表达，导致纤维化的加重，该研究为肾脏纤维化的治疗提供了新的靶点和治疗策略。

研究人员首先发现肾脏缺血再灌注（ischemia-reperfusioninjury,IRI）术后3天及7天，CB2mRNA及蛋白表达水平增高，并且CB2的表达与纤维化指标MMP-7及Snail7蛋白表达呈正相关。进一步研究人员探索CB2蛋白表达影响纤维化的机制。鉴于β-catenin蛋白在肾脏急性肾损伤（acutekidneyinjury,AKI）向慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）的转变中发挥着重要的作用，研究人员发现CB2的表达与β-catenin的表达也存在相关性，且在多种原因引起的肾脏纤维化组织中，如狼疮性肾炎，膜性肾病，IgA肾病等，两种蛋白的表达均对应升高。（图1）

图1肾脏IRI术后CB2及β-catenin表达增高

进一步研究人员在细胞水平（HKC-8细胞，人肾近端小管细胞）证明了CB2激活与β-catenin信号通路的相关性，使用CB2特异激动剂AM可促进β-catenin蛋白表达并入核，进而促进纤维化标志物如MMP-7等的表达；给予ICG-阻断β-catenin信号通路后发现CB2促进纤维化的效应消失。使用CB2反向激动剂XL-阻断CB2蛋白与下游β-arrestin及酪氨酸激酶Src复合体的连接，发现β-catenin蛋白入核减少，结果表明β-arrestin及酪氨酸激酶Src复合体是介导CB2诱导β-catenin信号激活的重要部分。（图2）

图2β-arrestin及酪氨酸激酶Src复合体介导CB2诱导的β-catenin信号激活

接着研究人员在单侧肾脏缺血再灌注损伤模型及叶酸诱导的肾病模型中验证CB2发挥的作用，在小鼠尾静脉水动力注射CB2及Wnt1表达质粒，研究发现CB2及Wnt1过表达组肾脏纤维化均加重，且双重过表达组发病严重程度进一步增加。（图3）

图3CB2过表达加重肾脏纤维化

进一步研究人员通过β-catenin的染色质免疫沉淀实验发现β-catenin可促进T细胞因子或者淋巴增强子结合因子-1结合在CB2基因的启动子区域，并且可以促进CB2蛋白表达；过表达β-catenin的情况下发现CB2蛋白与β-arrestin及酪氨酸激酶Src复合体的相互作用也进一步增强。即CB2也可作为β-catenin蛋白的下游靶标，与β-catenin的促纤维化效应形成正反馈。（图4）

图4CB2可作为β-catenin蛋白的下游靶标并与其形成正反馈环路

综上，研究人员首先在前期研究中发现大麻素2型受体可促进肾脏纤维化的发生，进一步探索了其发挥作用的分子机制，即CB2蛋白可与β-arrestin及酪氨酸激酶Src复合体相互作用激活β-catenin信号通路，入核后的β-cateninT细胞因子或者淋巴增强子结合因子-1结合在CB2基因的启动子区域，反过来促进CB2蛋白表达，形成正反馈。该研究为肾脏纤维化的治疗提供了新的靶点和治疗策略，有助于我们理解大麻素系统促进疾病发生的分子机制。