胡夕春教授，医院临床试验机构常务副主任，肿瘤内科主任，上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、国家食品药品监督管理局审评中心审评专家、中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会学术委员会委员、美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、上海市肿瘤化疗质控中心专家委员会委员、医院学会乳腺专业委员会副主委、上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会主任委员
三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcarcinoma,TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子2(HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌。ER／PR阴性是指通过免疫组化染色（immunohistochemistry）小于1%的肿瘤细胞出现细胞核阳性。HER2阴性则指通过IHC检测0/1+（无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色或10%的浸润癌细胞呈现不完整的微弱的细胞膜染色），或通过荧光原位杂交(Fluorescenceinsituhybridization，FISH)单拷贝HER2基因≤6或HER2/CEP17比值≤2.0。
01
三阴性乳腺癌中免疫治疗的基础研究
的ASCO会议曾报道研究人员分析了来自TCGA（TCGA是一项获得美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所和国家人类基因组研究所支持的研究计划，旨在调查20种以上不同类型癌症的基因组改变）的数据，对例乳腺癌患者进行PD-L1mRNA的检测，发现其中例TNBC的表达水平明显高于非TNBC。另外有研究报道对12个乳腺癌细胞株进行检测，发现其中4／5TNBC细胞株PD-L1的表达明显高于非TNBC细胞株。
02
三阴性乳腺癌免疫治疗的临床试验
目前有多个PD-1、PD-L1抗体都在乳腺癌病种中开展I、II、III期临床研究，其中PD-L1抗体为罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Duralumab、Merck和辉瑞的Avelumab，PD-1抗体为默沙东的Pembrolizumab和BMS的Nivolumab。
PEMBROLIZUMAB
KEYNOTE-是默沙东的Pembrolizumab一项针对PD-L1＋的晚期恶性肿瘤的探索性研究。检测标本为未放疗过的空心针或活检组织，既往或新鲜组织皆可，通过22C3抗体进行免疫组化染色，如肿瘤细胞或肿瘤间质PD-L1表达1%则判定为PD-L1阳性可以入组。
在ER+/HER2-乳腺癌队列研究中，入组的是标准治疗失败或无法耐受局部进展或远处转移肿瘤，每2周接受10mg/kgPembrolizumab单抗治疗，直到24个月,或者疾病进展,或者出现难以耐受的*性。总共入组25位患者，中位年龄为53岁（36-79），中位随访时间7.3个月，ORR=12%（n=3；95%CI2.5-3.12）。所有均为部分缓解，无完全缓解。临床获益率（部分缓解+疾病稳定24周以上）为20%（n=5）。
最常见不良事件为恶心（20%），乏力（12%）等。3/4级AE发生率16%，包括3级自身免疫性肝炎，3级γ-谷氨酰转移酶升高，3级肌无力，3级恶心和4级感染性休克各1例。
由于免疫问题引发的AE包括3例2级甲状腺功能减退，以及2级甲状腺功能亢进，3级自身免疫性肝炎，1级肺炎各1例。
KEYNOTE一项对于PD-L1+（肿瘤细胞或间质表达≥1%）、ER/PR阴性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌的Ib期研究，患者既往接受过系统治疗。Pembrolizumab用药方法与KEYNOTE相同。总共入组32位患者，中位年龄为50.5岁（29-72），ORR=18.5%（n=5），中位缓解持续时间还未达到（15–≥47.3weeks）。其中有3例患者持续获益超过12个月。
最常见的不良事件为关节炎（18.8%），乏力（18.8%），肌肉疼痛（18.8%）等。
由于免疫问题引发的AE包括1例3级结肠炎，1例2级小肠结肠炎，以及1例3级自身免疫性肝炎，1例2级甲状腺功能减退。
目前II期单药治疗TNBC的临床试验正在进行中（KEYNOTE）。
AVELUMAB
Avelumab是默克／辉瑞一种抗PD-L1的人IgG1单克隆抗体。在其进行的Ib期临床研究局部晚期或转移性乳腺癌队列中，入组患者不进行PD-L1表达筛选。每2周接受10mg/kgAvelumab单抗治疗，直至肿瘤进展。本项研究共入组例患者,其中58例为三阴性乳腺癌患者。TNBC组ORR为8.6%，疾病控制率31%。5例TNBC患者获得部分缓解。在PD-L1表达阳性的患者中,有效率可以达到33.3%;而在PD-L1表达阴性的患者中,有效率则只有2.4%。
最常见的不良事件为乏力（19%），输注相关反应（14.3%），恶心（13.1%）等。
由于免疫问题引发的AE发生率为10.1%，包括1例3级肺炎，2例1/2级肺炎，1例4级血小板下降，1例1级血小板下降，以及3例3级自身免疫性肝炎，8例1/2级甲状腺功能减退。
ATEZOLIZUMAB
ATEZOLIZUMAB是罗氏研发的抗PD-L1的人IgG1单克隆抗体。在其Ia期扩展研究中入组了54例TNBC患者，每2周接受10，15，20mg/kgAtezolizumab单抗治疗，直至肿瘤进展。PD-L1IHC2-3的TNBC患者ORR为19%。
GP研究是一项Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（ABX）治疗晚期三阴性乳腺癌的多中心Ⅰb期临床研究。队列共纳入了24例患者，结果显示无论一线、二线、三线以上进行Atezolizumab联合ABX患者皆有效，ORR分别为46%，22%，40%，且与PD-L1表达状态无关。
最常见的不良事件为乏力（34%），发热（25%），腹泻（19%）等。3/4级*性主要为中性粒细胞减少（47%），血小板减少（6%）和腹泻（6%）。
IMpassion是一项针对初治转移性三阴性乳腺患者使用Atezolizumab／安慰剂联合ABX的III期临床多中心研究。试验组为Atezolizumab为mg每两周使用联合ABXmg/m2每周使用，对照组为安慰剂联合ABXmg/m2，直至肿瘤进展。这项临床研究目前正在进行中。
03
免疫治疗疗效评价
免疫治疗目前已经了解了存在很多非常规的缓解模式，如持久且明确的肿瘤缩小、假性进展（PSPD）、混合缓解以及近期的超进展性疾病（HPD）。实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1标准中认为假性进展属于进展，不适用于目前免疫治疗，近期的《TheLancetOncology》发表了《实体瘤免疫疗效评价标准（iRECIST）》。与RECIST1.1标准相比，iRECIST引入了iUPD概念（待证实的疾病进展），之前在RECIST1.1标准中该现象被归入疾病进展（PD）。iUPD新病灶的评价方法：按照RECIST1.1进行分为可测量和非可测量病灶；新的靶病灶选取最多不超过5个新的可测量病灶，每个器官不超过两个，最长径或者淋巴结短径相加；其他可测量和不可测量的新病灶都作为新的非靶病灶；新的靶病灶不计入原先的靶病灶；下次复查时单独评价，和评价为iUPD时相比，若在下一次出现其他新病灶或者新的靶病灶之和较前增大5mm以上，或者任何非靶病灶进展，可以判断为免疫治疗的临床进展。
04
免疫治疗相关*性
现在越来越多使用免疫治疗，我们也发现免疫治疗相对于传统的化疗，其不良反应有很大的不同。几乎所有器官都会受到免疫相关*性。抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1等药物最重要的两个不良反应为结肠炎和肺炎，但是其他器官也同样不同程度会受到影响，如皮肤（斑状丘疹、白癜风）、胃肠道（小肠结肠炎）、内分泌腺（甲状腺机能障碍、垂体炎）、肺部（肺炎）、神经系统（周围神经病）、肝部（肝炎）、肾（肉芽肿性间质性肾炎、狼疮样肾小球肾炎）、血细胞（血小板嫌少、中性粒细胞减少）、肌肉-关节系统（关节炎）、心脏（心肌炎）或眼睛（葡萄膜炎）等。ESMO已经针对免疫治疗相关*性（irAE）的处理发表了指南文件。在治疗irAE时，最重要的是要早期发现并合理使用激素或免疫抑制剂。
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