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综述：将SARS-CoV-2添加到“病*相关性肾病”的名单中

SheenaPramod，MuradKheetan，IheanyichukwuOgu，AhlimAlsanani，ZeidKhitan

摘要

免疫功能正常的宿主的病*感染可以引起急性和慢性肾脏疾病，要么是对受到感染的肾脏细胞的直接损害，要么是影响肾脏功能的全身免疫反应的结果。自从20世纪70年代和80年代确定这些实体损害后，对病*机制的理解发生了重大突破。病*已经进化出劫持受感染细胞的信号通路的机制，以逃避宿主的抗病*免疫反应。随着时间的推移，这些疾病的临床表现和管理已经随着我们对造成这些情况的各种病理生理机制的深入了解而发展。同样，在细胞和系统层面上，宿主也进化出了对抗病*颠覆策略的机制，以达到共同生存。自目前的COVID-19大流行开始以来，文献中报道了许多急性肾损伤的病例，有各种可能的病理生理学机制。在这篇综述中，我们总结了以往病*大流行的经验教训，这些经验教训与许多肾脏表现的发病机制有关，试图利用这些知识来预测COVID-19后的肾病。

简介

与病*有关的肾病已在一些病*感染中得到证实，如乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病*、微小病*B等，导致免疫功能正常的宿主出现一系列的肾脏病变。随着时间的推移，传染病原体和人类免疫系统之间的进化竞赛创造了复杂的病*机制来逃避免疫清除，以及用同样复杂的宿主反应来对抗病*的逃避策略[1]。病*相关肾病的发病机制有几种，包括病*在肾脏的滋生、诱导异常的免疫复合物、直接的细胞致病作用和多器官衰竭[2]。自从新型冠状病*(SARS-CoV-2)以COVID-19的形式在全球大流行以来，观察到急性肾损伤(AKI)的病例增加了3～43%，其中大量病例表现为蛋白尿(42～43.9%)，小部分病例出现血尿(42～43.9%)[4]。肾脏活检显示了各种病变，包括ATN、塌陷型FSGS和急性内皮损伤[5]。

　在这篇综述中，我们探讨了各种病*对肾脏组织的亲和力以及病理表现，并讨论了可以解释目前与COVID-19大流行有关的肾脏综合症的潜在机制。

在过去的一个世纪里，乙肝、丙肝的流行和艾滋病的大流行与肾小球疾病的新轨迹

　世界上大约有三分之一的人感染了乙型肝炎(HBV)，其中5%的人是慢性携带者[6]。HBV在发病机制中涉及病*和宿主因素，与HLA-II基因有关，表明有遗传倾向。虽然有证据表明肾小球细胞的直接感染导致系膜增生和表达细胞外基质蛋白，表现为IgA肾病和FSGS[7]，但HBV相关肾病的主要致病机制是免疫复合物在肾小球中的沉积(表1)。在HBV中，免疫反应针对病*抗原表面(s)、核心(c)和细胞外(e)，形成不同的免疫复合物，根据其大小和电荷沉积在肾小球中。这导致了不同的肾小球损伤模式，如经典的膜性肾病(MN)或膜增生性肾小球肾炎(MPGN)病理中所看到的，其中较小的阳离子HBeAg沉积在上皮下区域，如MN中，较大的阴离子HBcAg和HBsAg沉积在内皮下和间质区域，导致MPGN伴有或没有Ⅲ型冷球蛋白血症[8,9]。在HBV相关的结节性多动脉炎(PAN)中，HBsAg免疫复合物沉积在中等大小的血管中。在肾脏活检中，系膜细胞增多和内皮下沉积可能提示继发性MN伴内皮细胞小管间质包涵体[10]。与HCV-MPGN的Ⅱ型相比，HBV中可以看到冷球蛋白血症(Ⅲ型)[10]。自20世纪80年代首次报告HIV病例以来，HIV大流行一直在持续，全世界有万活跃的携带者，每年有万新感染病例[11]。HIV感染者的肾脏疾病表现取决于患者的治疗状况以及与其他病*的合并感染状况，如与HBV(5～10%)或HCV(25～30%)的合并感染[12]。HIV相关性肾病(HIVAN)是塌陷型FSGS的一种形式，于年首次报道[12]。另一方面，HIV相关免疫复合物肾病(HIVICK)是免疫复合物在肾小球中沉积的结果，与HIVAN不同，艾滋病的ART治疗对其进展为ESRD没有重大影响[13,14]。在过去的30年里，与HIV相关的肾脏疾病的流行病学已经从HIVAN转变为更多的HIVICK和ART诱导的肾*性病例[15]。

　艾滋病的肾脏疾病是由与病*本身有关的因素介导的，无论是对足细胞和肾小管上皮细胞的直接感染(滋养)，还是在附属蛋白(Nef和Vpr)存在的情况下对肾上皮细胞的细胞病理作用，导致足细胞失调，从而形成FSGS表型。与APOL1变体有关的因素使HIVAN主要是非洲人的疾病，而循环免疫复合物沉积在肾小球中可导致各种肾小球肾炎，包括IgA肾病、MPGN、MN、狼疮样GN、免疫反应性GN和纤维性GN(表1)[16,17]。在HIVAN中，肾活检通常显示FSGS的塌陷型变体、肾小管微囊病的肾小管间质病、间质性肾炎和存在肾小管包涵体[18,19]。在HIVICK中，沉积物根据免疫复合物沉积的部位而不同，与HIVAN有一些共同的特征，包括足细胞增生、肾小管扩张、间质性炎症和肾小管包涵体[16]。

　截至年的人口普查，估计有万人长期感染HCV[20]。在30～50%的特发性MN、IgA、FSGS、ANCA阳性的血管炎和MPGN患者中检测到隐性HCV[18]。据估计，这些人中只有20%知道HCV的诊断，其中15%的人接受治疗[20]。HCV导致体液免疫反应的上调，特定的病*蛋白，如HCVE2包膜蛋白，表现出分子模仿性，导致B淋巴细胞的激活，造成大多数与HCV相关的免疫介导疾病，如Ⅱ型冷球蛋白血症。其他由免疫复合物介导的组织病理学表现包括MN、PAN、IgA肾病、免疫性GN、纤维性GN和血栓性微血管病(TMA)，其中FSGS被推测为继发于直接足细胞损伤(表1)[21]。随着目前直接作用的抗病*疗法(DAA)的出现，大多数HCV基因型的病*缓解率可达到95%，在未来十年内，这一人群的肾小球疾病的发病率应逐步下降[22]。

病*的*力和免疫原性

　当病原体转而感染新的宿主物种时，病*性会急剧增加，导致新的和破坏性的爆发，如埃博拉病*、HIV和目前的COVID-19大流行[23]。病*感染和肾脏疾病之间的致病联系往往难以确定[22]。为了证明因果关系，除了识别临床综合征外，还需要进行血清学诊断，确定特定的病*抗原血症，通过聚合酶链反应(PCR)检测肾小球结构中的病*抗原，或通过原位PCR、培养或细胞内存在的包涵体检测免疫复合物[2,18,24]。肾小球病变随着宿主对病*的免疫清除或抗病*治疗的进行而缓解或消退也支持这一点[18]。有一些报道的肾脏丙型肝炎表现的病例，病*血症完全没有[25,26]。

　病*是强制性的寄生生物，没有宿主就不能完成其生命周期，以合成新的蛋白质[1]。第一个功能是提供外壳的结构蛋白，第二个功能是确保其复制的遗传物质，第三个功能是修改宿主的细胞机制，以促进前两个功能。最后一个功能颠覆了正常的细胞活动，是个别病*所特有的，并导致致病和疾病[27]。

　病*用来在宿主体内复制的颠覆机制有几种(表2)。免疫逃避策略，如巨细胞病*使用的分子模仿，通过产生模仿宿主细胞因子和趋化因子的蛋白质来操纵免疫系统，从而改变几个关键的免疫功能，如淋巴细胞募集和B细胞功能。像丙型肝炎病*这样的RNA病*有免疫逃避策略，导致Toll样受体(TLR)信号复合物失活，从而阻断干扰素抗病*机制，导致持续感染[27]。潜伏期是另一种免疫逃避策略，通过沉默复制来维持病*在宿主体内的持续存在，如EB病*使用miR-BART2miRNA的情况[1]。

　病*使用的另一种策略是通过劫持Src信号来劫持HIV-1的细胞[27]。在HIVAN中，HIV基因Nef诱导足细胞功能障碍和增殖，同时Vpr诱导的肾脏上皮细胞凋亡在发病机制中起着关键作用[28]。研究表明，逆转录病*、多瘤病*和疱疹病*都编码了操纵mTOR信号的蛋白，以促进病*蛋白的产生[1]。

　一些病*利用致癌转化来帮助生存。例如，HIVAN中上皮细胞的增殖与普通形式的FSGS不同，后者有肾细胞质量的损失。

　有些肾病是由于全身性(如登革热中的细胞因子风暴)或局部抗原沉积引起的，如HB-MN，而有些则是由于多瘤病*BK、JC、疱疹病*CMV和汉坦病*肾病中的病*滋生引起的[1,27]。

　Su等人的早期观察描述了近端肾小管上皮中的冠状病*样颗粒，使用针对SARS-CoV-2病*的抗体对肾小管上皮和足细胞的病*进行了免疫荧光染色[29]。也有报告描述了在内皮细胞中分离出病*成分，以及死后肾组织中炎症细胞的聚集。这些[30]发现可能表明，诱发器官内皮炎是病*参与的结果，也是宿主炎症反应导致全身微循环障碍的结果[30]。与此相反，一些报告未能在肾脏细胞中发现病*颗粒，这可能说明病*的倾向性不强[31-33]。

　多项研究还表明，病*编码的产物可以被免疫和非免疫细胞识别为病原体相关的分子模式(PAMP)，这是一种结构性基序，是向宿主发出的危险信号，表明病*的存在。这导致足细胞或肾小球基底膜内的免疫细胞被激活，在肾脏疾病中诱发肾实质的旁观者损伤，传统上可能不被认为是病*引起的[27]。细胞因子、生长因子和损伤相关分子模式(DAMPS)的释放所介导的器官交叉对话已被认为在ARDS的情况下介导AKI[4]。

SARS-CoV-2：特征，肾脏中的免疫原性目标

　SARS-CoV-2是一种包膜RNA病*，属于β冠状病*属，与2～3年SARS大流行的病原体SARS-CoV有大约79%的遗传相似性，与中东呼吸综合征冠状病*(MERS-CoV)有51.8%的相似性[34]。人类血管紧张素转换酶2(ACE2)已被确定为SARS-COV-2在人类中的功能受体[34]。

　SARS-CoV-2的棘突(S)蛋白有两个主要的亚单位，N端S1亚单位含有受体结合域(RBD)，C端S2亚单位在病*细胞融合中很重要[34]。RBD与ACE2的结合启动了病*的内噬作用，随后S蛋白被内体蛋白酶裂解，并暴露给内体蛋白酶，内体蛋白酶裂解S蛋白，这一步骤被称为启动，暴露出融合肽，而融合肽又介导了与靶细胞膜的融合和随后的病*进入[34]。SARS-CoV-2和其他冠状病*一样，也依赖跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)进入宿主细胞内[34]。有趣的是，与MERS-CoV相似而与SARS-CoV不同的是，SARS-CoV-2在S1/S2的边界有一个Furin蛋白酶裂解位点，这可能有助于其广泛的组织滋生和感染性[34]。另一个在体外显示的潜在病*进入途径是宿主细胞受体CD，该受体广泛表达，包括在近曲小管和SARS-CoV-2棘突蛋白中[35]。作者表明，在VeroE6和BEAS-2B细胞系中，失去CD或通过抗CD抗体(meplazumab，美珀珠单抗)阻断CD，可以抑制SARS-CoV-2的扩增，这支持该受体是一个进入途径[35]。在人类肾脏中探索这一途径的进一步研究正在进行。

　在肾脏中，ACE2和TMPRSS2在近端肾小管和集合管中共存，在较小程度上在足细胞、间质细胞和顶层上皮中共存，使这些细胞成为SARS-CoV-2感染的目标[34]。ACE1的特点是基因16内含子的缺失/插入(D/I)多态性，这与ACE的循环和组织浓度的改变有关[36]。ACE多态性和对SARS-CoV-2的易感性可能是一个可能的假设，即为什么与西方人群相比，非洲裔美国人患COVID-19的形式更严重[36]。一项研究显示，病*RNA在肾脏中的存在优先针对肾小球细胞，这支持了肾细胞感染的可能性[34,37]。对COVID-19患者AKI的肾脏病理学研究报告称，在肾小管上皮细胞和足细胞中发现了可能的病*包涵体，表明SARS-CoV-2可能对受感染的细胞产生了直接的细胞病理学作用[34,38]。然而，人们对这些发现作为病*包涵体的结论持谨慎态度，因为它们可能是模仿病*病原体的正常亚结构细胞器(Clathrin涂层的囊泡)或代表足细胞内吞的微泡体(MVBs)，尤其是在肾组织中没有显示病*RNA的情况下[31,34,38]。在两项研究中，分别对份和份尸检标本进行了研究，用SARS-CoV-2筛选试验RT-PCR显示，在将组织与灵长类上皮细胞(Vero)孵化后，在匀浆的肾脏组织中可以检测到病*量[37]。鉴于SARS-CoV-2的特性和潜在的易感肾细胞的生理结构，存在着SARS-CoV-2直接感染肾细胞的强烈可能性，然而，病*RNA的证明将使其更加可信，因此需要更多的研究。

　肾脏组织中没有可识别的病*颗粒，这导致了另一种理论，即在观察到的肾脏病变中存在间接的病*细胞病理机制。在COVID-19患者中观察到塌陷型肾小球病的病例，主要是在具有高危APOL1基因的非洲裔美国患者中出现[34,38,41]。有趣的是，这些报告都没有在肾脏组织中发现病*颗粒。正如所推测的那样，这可能是由于病*感染和其他炎症反应导致的APOL1表达上调，从而导致足细胞失调和损伤，最终导致塌陷型肾小球病[42]。

　SARS-CoV-2的细胞病理作用可导致热化作用，导致严重的炎症，释放促炎症细胞因子，包括IL-6、IFNy、MCP1。这可能引发免疫反应失调，可能导致细胞因子风暴，表现为多器官损害，包括AKI、蛋白尿和肾小球病[43]。

SARS-CoV-2相关的肾脏疾病

　与COVID-19相关的AKI的发生率因地理区域的不同而不同[44]。大约25～30%的入院患者会发生AKI，而ICU的COVID-19患者发生率更高[44]。在尸检和活检结果中，最常见的损伤是急性肾小管损伤(图1)[36]。在最近发表的一项研究中，作者报道了SARS-CoV-2导致近端小管功能障碍的具体表现[45]。在49例患者中，作者发现了低分子量蛋白尿(70～80%)、中性氨基酸尿(46%)和尿酸(46%)或磷酸盐(19%)处理缺陷的证据[45]。组织病理学显示近端肾小管损伤、急性肾小管坏死、管内碎屑、刷状缘的巨蛋白表达明显减少，以及近曲小管细胞内质网池中类似冠状病*颗粒的电镜证据[45]。报告还显示，7～20%的COVID-19AKI患者会发生横纹肌溶解[4]。

　尽管数据仍然稀少，而且是早期的，但SARS-CoV-2正在成为病*相关性肾小球病(VAGP)的可能原因。Kissling等人描述了一例63岁的非洲裔男子，其COVID-19同源APOL1基因，出现AKI，大量蛋白尿。肾脏活检显示有塌陷型肾小球病变，电镜下足细胞内有球形颗粒，与病*包涵体有关，但SARS-CoV-2RNA检测为阴性[46]。在另一份报告中，一名44岁的非裔美国女性，具有高风险的APOL1基因，严重的COVID-19，慢性肾脏病AKI和蛋白尿，被注意到有塌陷型肾小球病，肾小球内皮细胞中有管状网状包涵体，但原位杂交的SARS-CoV-2是阴性的[47]。在一项对6名患有COVID-19和轻度呼吸道症状、AKI和新发肾病综合征的非洲裔患者的研究中，所有6名患者都出现了带有微囊管变化的塌陷型肾小球病，而3名患者出现了内皮网状聚合。所有六名患者都有编码apoL1(APOL1)的基因的高风险变异。然而，原位杂交未能显示组织中的SARS-CoV-2RNA[48]。另一个COVID-19介导的足细胞病变的证据可能见于Chueh等人报告的一例患者，该患者的重复肾活检显示从最小变化疾病过渡到塌陷型局灶性肾小球硬化症(FSGS)[49]。

　高D-二聚体水平和微血管损伤所证明的内皮功能障碍可能是COVID-19相关凝血病的一个关键因素[4]。在Jhaveri等人的报告中，对一名COVID-19患者进行的肾脏活检显示了严重的急性血栓性微血管病变和皮质坏死[50]。详细的补体检测显示，H因子补体抗原低，血浆CBb补体和血浆SC5b-9水平升高，表明替代补体途径被激活[50]。Zhang等人注意到在COVID-19患者中存在抗心磷脂免疫球蛋白A(IgA)抗体、抗β2糖蛋白-IIgA和IgG抗体，这些患者都有低氧性呼吸衰竭[51]。在一项前瞻性的单中心观察研究中，发现12%的COVID-19患者的抗心磷脂/抗β2-糖蛋白-I抗体的流行率升高[52]。研究人员认为，COVID-19患者的IgG可以募集中性粒细胞聚集，其能力与抗磷脂抗体相似。

　严重的COVID-19相关的肺炎/ARDS患者通常通过增加呼气末正压(PEEP)来治疗，这导致胸腔内压力增加，交感神经张力增加，导致肾素-血管紧张素系统的继发性激活，从而导致肾脏的滤过功能降低[4]。

　SARS-CoV-2的感染与细胞因子释放综合征有关，这是一种细胞因子风暴，有助于肾小管的低灌注相关损伤[36]。病*在肺泡细胞中的感染，导致免疫细胞的大量募集，引起细胞因子介导的AKI[36]。

结论

　在过去的几十年里，各种大流行病强调了病*导致肾脏疾病的不同机制。随着新型冠状病*的大流行，截至年1月，已有万人受到影响，一个新的肾脏损伤患者队列已被曝光。这种病*的高感染性导致其在全球人口中的快速传播，与之前的大流行相比，其长期肾脏并发症的负担很重。尽管在过去几个月里有几篇文章试图确定这些病人肾脏损伤的确切机制，但COVID-19AKI在肾脏中的确切病理生理学仍然不清楚。鉴于SARS-CoV-2的特性和潜在的易感肾细胞的生理学，存在着SARS-CoV-2直接感染肾细胞的强烈可能性，然而，病*RNA的证明将使病*的倾向性更加可信。肾脏活检缺乏病*颗粒的一个合理解释可能是由于活检是在感染的后期进行。所显示的病*颗粒的缺失也可能表明肾脏损伤的另一种机制，其部分原因是免疫反应失调，导致细胞因子风暴，造成一连串的肾脏损伤，包括ATI、间质炎症、微血管病、蛋白尿和可能的肾小球病。就像肝炎病*和HIV相关的肾脏疾病一样，我们可能会看到一个新的疾病实体的开始，就像最近描述的非洲裔人口中的COVID-19相关的肾病(COVAN)，以及未来COVID相关的AKI患者的CKD增加。瞄准SARS-CoV-2感染的病理生理机制将是管理其宿主效应和开发治疗方法以调节COVAN的免疫功能障碍的一种务实的方式，也许有助于限制潜在的CKD大流行，直到通过广泛采用有效疫苗实现疾病的根除。

参考资料(略，见原文)

作者信息：马歇尔大学医学院内科肾脏科，弗吉尼亚，美国

来源：-6《国际肾病与肾血管病杂志InternationalJournalofNephrologyandRenovascularDisease》Vol14:-

译文供病友参考，仅用于非商业用途。