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如何协助研究者评估临床试验中的异常值
案例分享
——AnLiFenXiang——
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Q：某CRA在监查过程中发现，某位受试者的实验室报告签字日期比研究者做医学判断的时间要晚。实际上研究者5月10日在HIS系统上对实验室报告做了医学判断，但因工作繁忙，于5月20日打印化验单，并如实签了5月20日的日期。但这个迟到的签字日期，未来若不知情况人员的查看，可能会引起质疑，应该怎么办呢？那是不是应该让研究者在化验单旁边写一个解释说明就可以了呢？若该种情况经常发生，研究者每次都要做出解释，研究者是否会觉得额外增加了工作量？
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A：首先应明确原则性问题：任何时候不能够回签日期，否则会被怀疑是造假和篡改数据行为。可请研究者在病历里记录已在什么时候已阅读了某化验单，并对此化验单结果做出相应的措施。建议在项目启动会时和研究者沟通好化验单的阅读和相应处理流程，并记录SIV报告中。若在试验开始后，监查员应在把情况记录在监查报告中，并请研究者写一个关于化验单阅读和处理流程，让PI签字，保存在研究中心。若研究中心的HIS系统在阅读化验单时会在系统中留下稽查轨迹，那么研究者不需要做出进一步的说明和处理
异常值的评估是临床试验中非常关键的一点，影响着数据的收集及后续的数据分析，CRC如何较为专业的协助研究者做好异常值的评估呢?
异常值指实验室的检测值超出了正常范围，如白细胞计数、红细胞计数等的偏大或者偏小。
那么，异常值的出现是否一定有临床意义呢？
有临床意义(clinicalsignificance)，简称CS，指出现了异常值，同时对疾病的诊断具有一定的参考价值，如肝癌试验中患者的甲胎蛋白检测，一般是表现出异常值(不排除正常可能)。
相反的，倘若出现了异常值：
1、该异常值对疾病的诊断无判断依据，那么研究者一般会考虑为无临床意义（non-clinicalsignificance），简称ncs。
2.研究者根据患者的当时状况，考虑为正常情况下的生理变化。
3.一过性的反应。临床上患者的异常值指标很容易产生波动，而波动的原因可能是多方面的，如饮食异常，患者是否近期吃了较为油腻的食物导致甘油三酯升高，或者情绪及睡眠导致指标异常。
4.该异常值本身是否重要，血常规中有许多后缀是计数和比率的，而计数一般是更为重要的指标。如:淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞比率、中性粒细胞比率同时异常，一般研究者会将计数评估为cs,将比率评估为ncs,当然也有些研究者的习惯是同时将计数和比率评估为cs,下一个诊断。
那么评估为cs的就一定是ae吗
不一定，如果某项检查的指标异常，是和患者本身所患的疾病有关。比如患有血小板减少症的患者，检查血常规中的血小板计数，出现了异常值，有临床意义，无需记录ae，考虑记录病史。还有一种情况，某项检查指标是方案中要观察得有效性指标，也无需记录ae
什么情况下评为cs的一定是ae呢
在试验过程中，患者出现了需要对症处理、调整药物剂量或者密切观察得症状，需要作为ae记录。比如在肝癌项目中，患者参加化疗，药物反应较大，患者出现了低蛋白血症，研究者可能考虑给与升白针处理。
知识get
虽然作为CRC不做医学上的判断，但最好清楚受试者做相应检查的意义
一、血常规：
主要看红细胞计数、白细胞及其分类计数、血红蛋白、血小板计数、红细胞压积
ü红细胞计数
红细胞病理性增高：
1、相对增加，如脱水、血液浓缩；
2、绝对增加，如慢性肺心病，某些发绀性型先天性心脏病
3、真性红细胞增多症，如造血系统增殖性疾病
红细胞病理性减少：
1、造血不良，如再生障碍性贫血，缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血等
2、红细胞过度破坏，如红细胞膜异常、血红蛋白含量异常、免疫性溶血、病*，细菌感染、药物破坏等
3、失血，如急性失血性贫血
ü白细胞及其分类计数
白细胞增多：
1、中性粒细胞：急性感染或炎症(最常见）、广泛的组织损伤或坏死、急性溶血，失血、急性中*、粒细胞白血病等
2、嗜酸性粒细胞：变态反应、寄生虫病、某些皮肤病、某些血液病、手术后、烧伤等
3、嗜碱性粒细胞：增多见于慢性粒细胞白血病，嗜碱性粒细胞白血病，霍奇金病，阳性结肠炎，甲状腺功能减退等。
4、淋巴细胞：百日咳，麻疹，腮腺炎，结核，传染性肝炎等
白细胞减少：
1、中性粒细胞：伤寒，副伤寒，化学物品中*，化疗，季度严重感染，粒细胞缺乏
2、嗜酸性粒细胞：伤寒，副伤寒以及应用肾上腺皮质激素后
3、嗜碱性粒细胞：减少见于速发型变态反应(荨麻疹、过敏性休克等），促肾上腺皮质激素及糖皮质激素过量，应激反应（心肌梗死、严重感染、出血等）、甲状腺功能亢进症
4、淋巴细胞：传染病急性期，放射病，细胞免疫缺陷
ü血红蛋白
1、病理性增高：严重呕吐腹泻，大量出汗等引起血液浓度者，肺源性心脏病等组织缺氧患者
2、病理性减少：白血病等骨髓造血功能障碍者；炎症，恶性肿瘤，尿*症等慢性疾病患者；缺铁性贫血，巨幼细胞性贫血等造血物质缺乏或利用障碍造成的贫血，溶血性贫血等红细胞破坏过多者，急性、慢性失血者
ü血小板计数
1、病理性增多：原发性血小板增多症、脾摘除术后（一时性）、骨折、出血，手术后、慢性粒细胞性白血病和真性红细胞增多症等
2、病理性减少：特发性血小板减少性紫癫，系统性红斑狼疮，弥散性血管内凝血，某些药物中*或过敏，应用某些抗癌药物后，再生障碍性贫血，伤寒和白血病感染者
ü红细胞压积
红细胞压积测定的临床意义基本同红细胞计数或血红蛋白测定，常用作贫血诊断和分类的指标
1、红细胞比容升高：可见于剧烈运动或情绪激动的正常人，各种原因所致的血液浓缩，如大面积烧伤，大手术后，严重腹泻，大量呕吐等各种有脱水或血浆丢失的病人；继发性和真性红细胞增多的患者，心肌梗死患者
2、红细胞比容减低：可见于正常孕妇应用干扰素，青霉素，银朵美辛（消炎痛），维生素A的药物的患者，各种贫血病人
二、尿常规：
尿常规主要用途：
①、泌尿系统疾病的诊断和疗效判断
②，其他系统疾病的诊断和疗效判断
③、用药的监护
④、其他系统的疾病，如糖尿病（尿糖）、尿崩症（极低比重尿）、重金属(如铅、铝等）中*引起的肾损害，溶血（血红蛋白尿
尿常规主要看尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白、酮体、尿糖，如下：
尿红细胞增加：肾小球肾炎，泌尿系统结石，恶性肿瘤
尿白细胞增加：泌尿系统炎症
蛋白质阳性：见于各种肾小球肾炎，肾病综合征，肾功能不全，以及摄入药物（如奎宁）、磷酸盐、消*剂，
酮体阳性：见于糖尿病酮症酸中*，长期饥饿妊娠剧吐者以及摄入甲基多巴等药物
葡萄糖阳性：见于糖尿病，甲状腺功能亢进，妊娠后期
三、血生化
血生化主要看尿素氮、肌酐、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶
尿素氮升高，具有临床意义：
1、肾前性：
①蛋白质代谢增加：大量高蛋白饮食，饥饿发热等
②失水引起的血液浓缩，如呕吐、幽门梗阻、长期腹泻
2、肾性：如急性肾小球肾炎、慢性肾炎、肾衰
3、肾后性：肾脏以下的尿路阻塞性疾病
肌酐对晚期肾脏病意义较大。在肾病初期，血清肌酐通常不升高，直至肾脏实质性损害才升高，在正常条件下，肌酐至到mmd/L，提示中度至严重的肾损害
增高具有临床意义，见于
①肝胆疾病：急、慢性病*性肝炎、肝硬变活动期、肝癌、脂肪肝，胆囊炎和胆管炎
②心肌损伤：急性心肌梗死和心肌炎；
③骨骼肌损伤：多发性肌炎
④药物及中*性肝脏损害：药物性肝炎和酒精性肝炎
四、凝血功能
主要看凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血酶时间、纤维蛋白原
凝血四项检查主要是用于出血和血栓性疾病的检测，如果是出现了凝血四项的异常，通常表示病人凝血功能出现了障碍，有可能会发生出血不止，甚至有的时候有可能会导致病人的死亡，所以临床上要引起足够的重视。
凝血四项通常包括凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间，凝血酶时间以及纤维蛋白原四项检查，如果是出现这四项功能异常的时候，对于机体很多出血和凝血性疾病是有非常重要提示意义的。比如说，病人发生血友病，有可能会出现凝血四项的异常，另外如果是病人发生严重的肝脏疾病，比如说肝炎，肝硬化，或者弥散性血管内凝血也有可能会出现这种情况。当然，如果是病人使用了一些药物，比如说口服抗凝剂过量，有的时候也有可能会出现凝血四项的异常，所以凝血四项的异常不能具体的诊断是哪一种疾病，但是可以对上述疾病做出提示。然后根据这些线索可以进一步的进行其他的检查，来确诊相应的疾病。
END
荷花盛，蝉声鸣
大暑至，夏正浓
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