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狼疮性肾炎治疗的新思路狼疮性肾炎（LN）是由系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏时引起的免疫复合物性肾炎，是SLE患者预后不良的主要预测因子，严重影响着患者的生存和生活质量。若不加以治疗，其发病率和死亡率都很高[1]。对于LN，目前并没有一以贯之、安全有效的治疗方案，其治疗主要分为诱导缓解期（中到高剂量糖皮质激素联合强效免疫抑制剂药物）和维持治疗期（长期持续的免疫抑制治疗）。然而，尽管采用了积极的治疗方法，仍有许多患者存在活动性肾炎和/或复发性肾炎，最终可能发展成为慢性肾病（CKD）或终末期肾脏病（ESRD）[2]。生物制剂的出现为LN治疗现状带来了新的进展。其中，细胞*性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白（CTLA4-Ig）是当前风湿免疫病生物治疗领域中的研究热点。从理论机制上来说，CTLA4-Ig可通过抑制T细胞激活以及T细胞依赖性的B细胞激活而发挥临床效应[2]。阿巴西普是一种人源性CTLA4融合蛋白，它在临床LN治疗中能否发挥相应疗效？本期，上海交通大医院吕良敬教授以及张乐医生将为我们分享一例阿巴西普治疗LN的病例。
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患者基本情况：女，19岁主诉：面部红斑、尿蛋白阳性3年基线情况：抗核抗体1:均质型，anti-dsDNA＞，抗Sm抗体（+），抗心磷脂抗体（-），24h尿蛋白1.5g↑（参考值：0.0-0.1），红细胞沉降率（ESR）12mm/h，C反应蛋白（CRP）＜0.1mg/L，补体C3：0.4g/L、补体C4：0.g/L，免疫球蛋白IgG4.4g/L、IgA2.25g/L、IgM0.34g/L，谷丙转氨酶（ALT）12U/L，肌酐（Cr）：μmol/L诊断：LN随访治疗过程：1、年5月8日：予醋酸泼尼松（pred）15mgbid+吗替麦考酚酯（MMF）1gbid+羟氯喹（HCQ）0.1gbid+阿司匹林50mgqd+盐酸贝那普利10mgqd。2、年6月5日复诊：查24h尿蛋白总量2.1g↑（参考值：0.0-0.1），CRP4mg/L，ALT23U/L，Cr46μmol/L。面部浮肿较前好转、情况尚可，治疗同前。后定期复查24h尿蛋白下降，病情平稳，逐渐调整pred用量至早10mg/晚5mg（即10-5mgbid）。3、年9月9日来我院复诊，查24h尿蛋白总量2g+↑，ESR21mm/h，CRP3.1mg/L。查HBV-、TSPOT-，排除生物制剂禁忌症后，在此前治疗方案的基础上另启用阿巴西普mgihqw。4、后续复诊过程中，CRP、ESR水平以及24h尿蛋白总量（图1）逐渐趋于正常范围。患者病情稳定，无特殊不适，MMF及pred逐渐减量（MMF减为0.75gbid，pred10mgqd）。图1：患者启用阿巴西普治疗后，ESR、CRP以及24h尿蛋白总量变化专家简介吕良敬教授
上海交通大医院风湿科常务副主任
现任临床医学院副院长
上海市风湿病研究所副所长
国家重点研发计划风湿病精准医疗项目首席科学家
中国医师协会风湿病分会常委
上海医师协会风湿病分会副会长
上海市风湿病学会委员
上海罕见病学会委员
上海药学会合理用药分会委员
AsianLupusNephritisNetwork(ALNN)成员
作者简介张乐
药学硕士（上海交通大学，UCLA）、风湿病学博士
主要研究方向为慢病管理和风湿免疫疾病临床研究设计
主持慢病管理课题包括国自然青年项目、市卫计委青年项目、市临床药学创新研究项目等
一作发表SCI5篇，中文核心7篇
专家点评
LN是SLE患者最常见的并发症，约60%的SLE成年患者存在肾脏受累。尽管在过去的十几年间，免疫抑制疗法显著地改善了LN患者的存活状况以及长期预后，但其治疗仍然面临着挑战，理想的治疗方案有待阐明[1]。LN的复发率高，且每次复发都可能导致病情的进展和恶化[3]，在传统治疗药物[如环磷酰胺（CTX）、MMF等]的治疗下，许多患者仍然面临着高复发风险[1]。如何在尽量减少治疗副作用的同时控制病情、减少复发风险、保护肾脏，改善LN相关的生活质量是目前临床治疗中需要急切解决的问题。
LN的发病机制与自身反应性T细胞和B细胞的持续激活以及潜在致病性自身抗体的存在相关[4]。如肾小球处免疫球蛋白的沉积和肾脏淋巴细胞、巨噬细胞浸润导致肾脏受累[5]，而自身抗体沉积并形成免疫复合物，可导致LN患者肾功能不全、补体系统的激活以及随后细胞因子的释放，最终引起肾脏损伤[1]。
其中，T细胞在LN发病机制中起着关键作用。它们不仅可调节B细胞反应，帮助B细胞产生自身抗体，还可调节辅助性T细胞（Th）以及T效应细胞的功能发挥及其扩增。在病理情况下，T细胞可通过细胞*性直接渗入肾脏，或通过激活和招募巨噬细胞以及NK细胞间接损伤肾实质细胞[5]。因此，靶向T细胞的治疗方案成为LN领域中新的探索方向。
新型生物制剂阿巴西普是一种T细胞共刺激信号调节剂，主要通过与抗原呈递细胞表面CD80/CD86结合，阻断后者与T细胞表面CD28的相互作用，从而抑制T细胞活化。目前其在国内获批的适应症为类风湿关节炎（RA），而在其他自身免疫性疾病的治疗应用仍处于探索之中。尽管目前多项阿巴西普治疗SLE/LN的探索性临床研究并未达到预先制定的主要疗效终点（如完全缓解率），但其对相关探索性终点的改善作用得到了肯定，如减少了患者关节炎反复的情况、显著降低anti-dsDNA水平、改善补体C3和C4水平等，在部分难治性狼疮性肾炎患者中疗效良好，可改善其SLE疾病活动指数（SLEDAI）、降低蛋白尿水平[4,6-8]。
本例患者在初次就诊时查尿蛋白显著增高，这是LN一个重要的临床表现。在治疗初期，采用经典的激素、MMF及HCQ联合治疗，虽病情有所改善，但随后出现反复，24h尿蛋白再次升高至2g+。因此在调整治疗方案时，在原有治疗的基础上加用靶向T细胞的生物制剂阿巴西普，在后续随访中，我们观察到患者的尿蛋白总量逐渐趋于正常，在病情稳定后，MMF及Pred逐渐减量，以减少不良反应的发生。
因此，本例LN患者的诊治过程提示，阿巴西普在LN的临床治疗中或可发挥一定疗效，有助于减少患者尿蛋白水平，具有可接受的安全性。期待未来有更多的临床研究数据和病例的积累来帮助我们确定其在LN治疗中发挥的作用和疗效。
参考资料：
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[5]FosterMH.TcellsandBcellsinlupusnephritis[J].SeminNephrol.,27(1):47-58.
[6]MerrillJT,Burgos-VargasR,WesthovensR,etal.Theefficacyandsafetyofabataceptinpatientswithnon-life-threateningmanifestationsofsystemiclupuserythematosus:resultsofatwelve-month,multicenter,exploratory,phaseIIb,randomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].ArthritisRheum.,62(10):-87.
[7]Pimentel-QuirozVR,Ugarte-GilMF,AlarcónGS.Abataceptforthetreatmentofsystemiclupuserythematosus[J].ExpertOpinInvestigDrugs.,25(4):-9.
[8]DanionF,RosineN,BelkhirR,etal.Efficacyofabataceptinsystemiclupuserythematosus:aretrospectiveanalysisof11patientswithrefractorydisease[J].Lupus.,25(13):0-7.
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