科睿唯安年度新药报告全文二 [复制链接]

年因一场突如其来的疫情注定被载入史册，尽管新冠疫情大流行占据了年的新闻头条，但从监管机构审评的产品数量来看，各治疗领域推出的新药均创下历史新高。科睿唯安聚焦年首次获批和上市的种化学实体、生物制剂及产品拓展，推出《年度新药报告》，点击链接查看前文：

科睿唯安年度新药报告全文（一）

关键词：新药上市；新药获批；产品管线拓展；新剂型；新适应症；新的联合用药方案；孤儿药；首创新药；加速审评；紧急使用授权；COVID-19

目录

引言

镇痛剂和麻醉剂

精神药理学药物

神经系统药物

呼吸系统药物

心血管系统药物

肾脏-泌尿系统药物

血液系统疾病药物

胃肠道药物

内分泌药物

皮肤科用药

抗感染药物

肌肉骨骼与结缔组织疾病药物

免疫调节剂和免疫治疗药物

抗肿瘤药物

眼科药物

代谢疾病药物.

中*和药物滥用的治疗药物

诊断试剂.

紧急使用授权EUA

致谢

附录

06

肾脏-泌尿系统药物

狼疮性肾炎是导致系统性红斑狼疮（SLE）患者发病和死亡的主要原因，约40%的系统性红斑狼疮患者会在疾病过程中的某个时间点罹患狼疮性肾炎。当患者失去免疫耐受且自身抗体在肾脏中沉积时，疾病将进展为肾炎。此过程涉及多种致病机制，包括固有和适应性免疫应答异常、炎症信号通路失调和细胞因子生成增加。在一些SLE患者中，肾脏受累为良性且无症状，但约有10%-30%的患者会进展为终末期肾病。尽管该并发症会带来严重后果，但目前鲜有令人满意的治疗选择。去年FDA批准了贝利木单抗（Benlysta；葛兰素史克）的新适应症狼疮肾炎。该药是一种抗TNFSF13B（肿瘤坏死因子配体超家族成员13B；又称B淋巴细胞刺激因子或BLyS）单克隆抗体。贝利木单抗已上市近10年，既往用于治疗成人及儿童SLE患者。该新适应症获批后，可用于治疗正在接受标准治疗的活动性狼疮性肾炎成人患者。

07

血液系统疾病药物

缺氧诱导因子（HIF）稳定剂是贫血患者的最新治疗选择。HIF可调节肾脏和肝脏中促红细胞生成素基因（EPO）的表达。HIF-1α的氧依赖降解过程由脯氨酰羟基化介导，这一过程反过来可抑制肝脏和肾脏中EPO的表达。近年来已有相当多种HIF稳定剂被开发出来，此类化合物通过抑制HIF脯氨酰羟化酶（PHD）发挥作用。此类化合物的设计思路是稳定和上调EPO基因转录过程，从而刺激内源性红细胞生成并逆转贫血。小分子HIF稳定剂的优点是可通过口服给药发挥药物的药理学活性，从而使得无需通过注射给药进行贫血治疗成为可能。此类化合物的首款药物Roxadustat已于年获批。年，另有3种HIF稳定剂获批且均在日本获批，用于治疗肾性贫血，包括vadadadustat（Vafseo；田边三菱制药）、daprodustat（Duvroq；葛兰素史克/协和麒麟）和enarodustat（Enaroy；日本烟草/鸟居制药）。Vadadadustat和daprodustat均适用于对透析有/无依赖性的成人患者；两种药物均于8月上市；Enarodustat于9月获批，12月上市，适用于同样广泛的患者人群。

TGF-β抑制性红细胞成熟剂Luspatercept（Reblozyl；AcceleronPharma/新基公司）在年首次获批上市用于治疗β-地中海贫血后，其另一种适应症于年获批上市，用于治疗使用一种促红细胞生成素治疗贫血失败且需要在8周内输注≥2个单位红细胞，伴环形铁粒幼细胞的极低危至中危骨髓异常增生综合征（MDS-RS）患者，或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多症（MDS/MPN-RS-T）的成人贫血患者。Luspatercept代表了贫血治疗的一种新方法，即通过调节红细胞（RBC）成熟的后期阶段来帮助患者减轻RBC输血负担。在MEDALISTIII期试验中，在试验启动后的前24周，与安慰剂组相比，Luspatercept治疗组中实现至少8周不依赖红细胞输注的患者比例显著更高，达到了研究的主要终点。此外，在研究启动后的前24周和48周，与安慰剂组相比，研究药物治疗组中实现至少12周不依赖红细胞输注的患者比例显著更高。

年6月，欧盟委员会（EC）授予BluebirdBio公司的Betibeglogenedarolentivec（Zynteglo）有条件上市许可，该基因疗法适用于治疗年满12岁的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者；这些患者适合接受造血干细胞移植（HSC），但因找不到合适的人白细胞抗原（HLA）配型的HSC供体而无法接受移植术。一次性基因疗法采用编码βA-T87Q-球蛋白基因的自体CD34+细胞对TDT的潜在遗传学病因进行纠治，使符合治疗标准的患者有可能摆脱终生输血依赖。Betibeglogenedarolentivec获得了EMAPRIME计划的优先审评资格；也被选入EMA适应性审评试点项目。年下半年，Zynteglo的精制生产工艺获得EMA批准，为该药物于年1月在德国上市铺平了道路。

旁路制剂Eptacogβ（Sevenfact）是一种在基因工程改造的兔乳汁中表达的重组人凝血因子VIIa类似物，去年获得FDA批准，用于治疗和控制携带抑制物的A或B型血友病成人和12岁及以上患者的出血发作。Sevenfact的活性成分是人FVII因子的重组类似物，在基因工程改造的兔乳腺中表达，并分泌到兔乳汁中。FVII在兔乳汁的纯化和处理过程中，可转化为活化的FVII（FVIIa）。该旁路药物由法国生物技术实验室与HEMABiologics针对美国市场联合开发。

嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一种罕见且诊断不足的疾病。HES患者体内会持续生成明显过量的嗜酸性粒细胞，可使此类白细胞的数量高达正常水平的3倍。嗜酸性粒细胞浸润某些组织后可引起炎症和器官损伤；随时间推移可能影响患者的日常生活能力。并发症从发热不适到呼吸系统和心血管疾病不等。如果不治疗，HES的症状会逐渐恶化，可能危及生命。去年，抗白介素-5（IL-5）单克隆抗体美泊利单抗（Nucala；葛兰素史克）获得FDA批准，用于治疗病程≥6个月且无其他明确的非血液系统相关病因的HES成人和≥12岁的儿童患者。该适应症是这种单克隆抗体药物的一种新适应症，该药第一个获批适应症是嗜酸性粒细胞性哮喘和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（Churg-Strauss综合征）。该药被授予孤儿药和快速通道资格，并获得优先审评。

08

胃肠道药物

多巴胺D2/D3拮抗剂氨磺必利注射液于2月获得FDA批准，用于预防和治疗成人患者术后恶心和呕吐（PONV）。氨磺必利是首款也是唯一一款获批用于既往使用标准疗法进行预防治疗失败的患者发生PONV时的急救止吐药。该新药申请（NDA）中包括4项III期研究，数据来自3,多例手术患者和健康志愿者。在一项对最常用的止吐防治药物无效的患者开展的随机、双盲、安慰剂对照研究中，氨磺必利10mg单次给药在受试者中的有效性显著高于安慰剂（42%vs.29%）。在一项在PONV发生风险最高的患者（Apfel评分为3分或4分）中进行的双盲、随机、安慰剂对照研究中，在氨磺必利5mg单次给药组与安慰剂组均加用同一种止吐药的情况下，氨磺必利组预防PONV的效果显著优于安慰剂组（58%vs.47%）。该药物于8月由AcaciaPharma公司上市，商品名为Barhemsys。

年末，RedHillBiopharma公司的三联药物Talicia（奥美拉唑镁/阿莫西林/利福布汀）获得FDA批准，用于治疗成人幽门螺杆菌感染。Talicia是唯一获批用于治疗幽门螺杆菌感染的含利福布汀的治疗药物，其药物设计思路是消除幽门螺杆菌对基于克拉霉素的现有标准治疗的高耐药性。Talicia于年3月首次在美国上市。

09

内分泌药物

礼来公司的Lyumjev是一种用于改善1型和2型糖尿病成人患者血糖控制的速效胰岛素，去年在欧盟、日本和美国获批。Lyumjev是赖脯胰岛素的一种新型制剂（年起以优泌乐为商品名上市），旨在加速胰岛素加速吸收进入血液并降低糖化血红蛋白（HbA1C）的水平。该药获批是基于III期研究PRONTO-T1D和PRONTO-T2D的数据，这两项研究是分别在1型和2型糖尿病成人患者中开展的比较Lyumjev和优泌乐的随机、阳性对照和达标治疗研究（NCT和NCT）。两项研究均达到了主要终点，即进餐时用药，在治疗第26周，Lyumjev在A1C降低方面相对基线非劣效于优泌乐。此外，试验还调整了关键终点指标以进行多项测试，包括餐后一小时和餐后两小时的血糖变化比较。在这两项研究中，Lyumjev组在患者摄入研究餐食后1小时和2小时的血糖峰值下降幅度均高于优泌乐组。在III期研究中，Lyumjev和优泌乐的安全性和耐受性特征相近。Lyumjev于6月首次在日本上市。

三联口服降糖药TrijardyXR（恩格列净/利格列汀/二甲双胍）于年1月获得FDA批准，用于在控制饮食和运动基础上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。该药由勃林格殷格翰和礼来共同研发，为缓释片剂，每片中含有SGLT-2抑制剂、DPP-IV抑制剂和二甲双胍。该药已于年第一季度上市。

年8月，在提交公开申请后，诺华公司产品醋酸奥曲肽（善宁）的新适应症在日本获批，用于治疗先天性高胰岛素血症相关的低血糖症。新生儿和婴儿是这种罕见疾病的主要患病人群。在日本，每年有25-30名儿童罹患此病，患儿因胰岛素分泌过多引发严重低血糖。治疗方法除输注葡萄糖和流质饮食外，还可给予口服二氮嗪等药物；如果此类治疗无效，则可能需要行胰腺切除。日本儿科内分泌学会针对未经批准的药物和超说明书用药用于医疗需求远未得到满足的疾病进行治疗召开了一次会议，审评之后，鼓励诺华公司开发针对这一新适应症的药物。

库欣综合征是一种罕见的伴有多系统症状的内分泌疾病，其发病机制是肾上腺激素皮质醇或皮质醇类糖皮质激素过量分泌，导致身体组织长期和过量暴露于此类激素，进而引起病理改变。年初，EC和FDA均批准了11β-羟化酶（CYP11B1）抑制剂Osilodrostat（Isturisa；Recordati罕见病公司），用于治疗成人库欣综合征。CYP11B1是肾上腺皮质醇合成的最后一步发挥作用的酶。Osilodrostat于年6月在法国上市，在两个市场均被认定为孤儿药。

Somapacitan（Sogroya）是诺和诺德公司开发的长效人生长激素（hGH）类似物，于年9月在美国获批上市，作为内源性生长激素的替代疗法，治疗成人生长激素缺乏症。与必须每日用药的既往生长激素（GH）替代疗法不同，Somapacitan仅需每周皮下注射给药一次。该药物的疗效在REAL1研究（NCT）中得到证实。该研究是一项在例生长激素缺乏症患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，这些患者从未接受过GH治疗或在研究前至少三个月已停止其他GH制剂治疗。患者被随机分配接受注射Somapacitan（每周一次）、安慰剂注射（每周一次）或生长激素（另一款FDA批准的生长激素，每日一次）。通过躯干脂肪的百分比变化确定研究药物的有效性。躯干脂肪是指积聚在躯干或身体中心区域的脂肪，其受GH调节并可能与严重的医学问题相关。在34周的治疗期结束时，每周接受Somapacitan治疗的患者躯干脂肪量减少了1.06%，而安慰剂组增加了0.47%。

约40%的Graves病患者患有甲状腺眼病（TED），又称Graves眼病或Graves眼眶病。此类疾病患者表现为眼周的脂肪组织和肌肉发炎，导致眼球突出。长期以来，TED的唯一治疗方法是皮质类固醇治疗，给药途径为口服或眶周注射。去年，首个专用于治疗TED的药物抗胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）单克隆抗体Teprotumumab（Tepezza；HorizonTherapeutics），在美国获批上市。最初将Teprotumumab作为一种潜在的抗肿瘤药物进行开发，而针对TED适应症开发该药的原因是由于已发现TED患者眼眶中的成纤维细胞以及T细胞和B细胞可上调IGF-1R信号通路，使得IGF-1R过表达。

孕激素受体激动剂地诺孕素（Dinagest；Mochida日本持田）去年在日本获批上市，用于治疗痛经这一新适应症。地诺孕素自年上市以来，始终用于治疗子宫内膜异位症，年起用于缓解子宫腺肌病引起的疼痛。地诺孕素可以选择性地激活孕激素受体，从而抑制卵巢机能和子宫内膜细胞的增殖。

年5月，艾伯维和NeurocrineBiosciences宣布FDA已批准了其新的组合产品Oriahnn（elagolix/雌二醇/醋酸炔诺酮胶囊，包装为elagolix胶囊），批准的治疗持续时间长达24个月。Oriahnnn是FDA批准的第一个口服、非手术治疗药物，用于治疗绝经前女性子宫肌瘤相关的月经过多。Oriahnn于年6月在美国上市。

去年，EvofemBiosciences公司的Phexxi（乳酸、柠檬酸和酒石酸氢钾）阴道凝胶制剂也在美国获批上市，作为有生育能力的女性按需使用的避孕方法。Phexxi是首款不含激素、按需使用并可调节阴道pH值的避孕剂。Phexxi可将阴道pH值维持在3.5-4.5的正常范围内，这种酸性环境不适合精子生存。

10

皮肤科用药

Janus激酶/信号转导和转录活化因子（JAK/STAT）介导的细胞因子信号通路与多种以及越来越多的免疫炎症性疾病（包括特应性皮炎）的发病机制相关。去年，Janus激酶抑制剂Delgocitinib（Corectalim；Corectim;JapanTobacco/ToriiPharmaceutical）作为特应性皮炎的局部治疗药物在日本获批上市，这是首款采用此类作用机制治疗该病的药物。随后不久，礼来公司的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）也在欧盟获批并在英国上市，用于治疗中度至重度特应性皮炎的新适应症。该药曾作为类风湿性关节炎药物获批上市。

年8月，雄激素受体抑制剂克拉考特酮（Winlevi；Cassiopea）获得美国FDA批准。该药是40年来首款采用新作用机制的痤疮治疗药物。克拉考特酮作用于痤疮部位的雄激素受体，男性和女性均含有这种受体。这种雄激素受体抑制剂可抑制此类激素促进皮脂腺分泌和形成炎症的作用。该药物预计将于年初在美国上市。

微管抑制剂Tirbanibulin（Klisyri）于年12月中旬获得FDA批准，适用于治疗面部或头皮区域的光化性角化病（AK）。AK是一种患病率较高的癌前病变。在美国，AK是皮肤科诊断疾病中的第二大常见疾病。该项批准是基于两项关键性、随机、双盲、溶媒对照的III期研究（KX01-AK-和KX01-AK-研究）的数据。这两项研究在例面部或头皮区域光化性角化病成人患者中对Tirbanibulin软膏的有效性和安全性进行了评价（NCT和NCT）。治疗第57天时，Tirbanibulin治疗组的患者面部或头皮区域AK病灶完全清除的例数显著多于溶媒组。在KX01-AK-研究中，Tirbanibulin治疗组的患者有44%观察到病灶完全清除，而溶媒组的这一比例仅为5%。在KX01-AK-研究中，Tirbanibulin治疗组的患者有54%观察到病灶完全清除，溶媒组的这一比例仅为13%。最常见的不良事件是局部用药部位出现瘙痒症和疼痛，两组中的发生率分别为9%和10%。该药将由开发商Athenex与其开发和经销合作伙伴Almirall将于年第一季度在美国上市。

根据国际多汗症协会（InternationalHyperhidrosisSociety）发布的数据，全球约3.65亿人（相当于全球总人口的5%）受多汗症（出汗过多）的困扰。多汗症主要分为两种类型：原发性局灶性多汗症，是指并非由其他疾病或药物副作用引起的多汗，且多汗部位为典型的出汗部位（腋窝、手、足或头面部）；继发性全身性多汗症，是指由某种疾病或疗法引起，且全身大面积的过度出汗。去年，日本批准了抗胆碱能药物Sofpironiumbromide（Ecclock；Kaken），为多汗症患者提供了一种新的治疗选择。乙酰胆碱通过与汗腺中的*蕈碱受体结合导致出汗，Sofpironiumbromide通过与引起多汗的小汗腺中的*蕈碱受体竞争性的结合来抑制乙酰胆碱与受体的结合，从而减少出汗。本品为凝胶制剂，每日一次，直接涂抹于腋窝部位，是日本治疗该病的首个药物。

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是突然发作、不伴有瘙痒的严重的局限性皮下和粘膜下水肿，可能累及任何皮肤或粘膜表面，包括面部、手臂、腿部、手部、足部、生殖器、胃肠道和喉部。HAE的最常见发病机制是血浆中具有抗原性和功能性的C1酯酶抑制物（C1-INH）缺乏，该抑制物是人体内天然存在的分子，对血浆激肽释放酶和血液中的其他丝氨酸蛋白酶具有抑制作用。激肽释放酶是炎症级联反应中的关键酶，已被确定为HAE的重要治疗靶点。血浆激肽释放酶可释放缓激肽，后者是一种促进局部体液从血管渗入组织的分子，能够引起与HAE相关的肿胀和疼痛。年12月初，FDA批准了BioCryst公司的血浆激肽释放酶抑制剂Berotralstathydrochloride（Orladeyo），用于预防成人和12岁及以上儿童患者的HAE发作。Berotralstat是HAE首款获批的每日一次口服制剂，并在获批后几周内便上市了。

坏疽性脓皮病（PG）是一种病情进展迅速的炎症性皮肤病，分为溃疡型、大疱型、脓疱型、增殖型和造口周围型。溃疡型PG是最常见的类型，表现为下肢疼痛，脓疱、丘疹和结节，尤其是小腿部位，并可进一步进展，形成隆起性的溃疡皮损，且边缘有浸润。溃疡形成过程伴有剧烈疼痛，已知会严重影响患者的生活质量。去年，艾伯维和卫材的抗TNF-α单克隆抗体阿达木单抗（修美乐）在日本获批，用于治疗坏疽性脓皮病。阿达木单抗已经有十几种适应症上市，然而，本次获批标志着阿达木单抗成为全球首款用于治疗PG的药物。该适应症获批基于在日本开展的一项针对活动性溃疡PG患者的III期试验的数据，这些患者均被诊断为PG但局部治疗无效或不适合接受局部治疗。在给药第26周时，54.5%（12/22）的患者达到主要终点，即坏疽性脓皮病溃疡面积减少（PGAR）达%（目标PG溃疡完全愈合）。在接受研究药物治疗的患者中，最常见的不良药物反应为皮肤细菌性感染。针对该适应症，阿达木单抗在日本被认定为孤儿药。据报道，日本的PG年发病率为十万分之0.3。

11

抗感染药物

年的COVID-19大流行将永远在所有人的记忆中挥之不去。在这一年中，瑞德西韦（Veklury；吉利德）作为该疾病的首款抗病*治疗药物获得快速研发和获批，是该领域取得的一个重大进展。抑制RNA病*（如引起COVID-19的SARSCov-2病*）中最具特异性的靶点是RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），其对病*基因组的复制和转录过程起调控作用。RdRp抑制剂瑞德西韦最初是作为埃博拉的治疗药物进行研究的，因此在COVID-19爆发早期即被确定为具有抗新冠病*的潜力。FDA在对包括NIAID申办的ACTT-1试验在内的几项大型临床试验进行评价后，于年5月授予了瑞德西韦在美国的紧急使用授权（EUA），允许获得授权的医疗机构分发和使用该药物用于因COVID-19重症住院的成人和儿童患者。同年5月，日本厚生劳动省（MHLW）已通过特殊审评途径批准瑞德西韦作为SARS-CoV-2感染的治疗药物。但值得注意的是，日本的审评流程中并不包括紧急使用条款。年7月，欧洲药品管理局为瑞德西韦授予了有条件上市许可，用于治疗需要补氧的成人和12岁及以上的青少年COVID-19患者。该许可准许瑞德西韦在所有欧盟国家上市，同年9月在英国上市。年10月，瑞德西韦获得FDA的正式批准，用于治疗需要住院治疗的体重≥40kg的成人及12岁及以上的儿童COVID-19患者。相比之下，世界卫生组织（WHO）基于10月公布的Solidarity研究的结果，于11月20日发布了一项有条件的建议，即不论病情严重与否，反对住院患者使用瑞德西韦，并指出当时没有证据证实瑞德西韦可改善这些患者的生存期和其他结局。相关证据包括对死亡率、机械通气需求、至临床改善时间和其他对患者具有重要意义的结局均无显著影响。WHO强调，需要对抗病*药物开展进一步临床评价。

法匹拉韦是由日本富山化学株式会社于年在日本推出的用于治疗甲型和乙型流感的核苷类似物，该药也可抑制多种RNA病*的RNA依赖性RNA聚合酶；除流感病*外，还可抑制*热病病*、埃博拉病*、诺如病*和基孔肯雅病*的复制。尽管法匹拉韦在体外对SARS-CoV-2的抗病*活性不高，但由于其具有商业可及性和良好的耐受性，因此，开展临床试验评价该药在COVID-19早期患者中的疗效具有合理性。年6月，格伦马克制药公司生产的法匹拉韦仿制药（FabiFlu）在印度获得加速批准，适应症为治疗轻度至中度COVID-19。该批准对药物的使用设置了一项限制，即要求每名患者在接受治疗前必须签署知情同意书。由R-Pharm和俄罗斯制药投资与研发集团研发的法匹拉韦分别于年9月和11月在俄罗斯获得正式批准。R-pharm的法匹拉韦（Coronavir）适用于治疗轻度至中度COVID-19，而俄罗斯制药投资与研发集团的法匹拉韦（Avifavir）适用于治疗重度COVID-19。法匹拉韦由俄罗斯*府免费提供给患者。

在过去的一年中，全球范围内还有几种COVID-19的治疗药物和生物制剂获批。其中大多数是紧急使用授权药物，详见本报告的最后一节内容。

丁型肝炎是一种严重的肝脏炎症性疾病，由嗜肝性病原体（命名为丁型肝炎病*HDV或丁型肝炎）感染引起。HDV是一种有缺陷的RNA病*：如果没有乙型肝炎病*（HBV）的辅助，HDV仅能进行复制但无法释放病*颗粒。病*颗粒组装过程也需要乙型肝炎表面抗原（HBsAg）以及宿主细胞蛋白辅助其复制。因此，丁型肝炎只能在既往存在慢性HBV感染（即双重感染）的个体或同时感染两种病*（即合并感染）的个体中造成感染。截至年，丁型肝炎的标准治疗药物是长时间（≥48周）使用聚乙二醇干扰素α-2a或-2b，该疗法仅可使1/3的患者成功根除HDV，而且此疗法具有潜在的严重不良反应。正因如此，病*入侵抑制剂Bulevirtide（Hepcludex；MYRPharmaceuticals）的成功开发代表了该治疗领域取得了显著进展。Bulevirtide是一种具有较高特异性和稳定性的钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）抑制剂，而NTCP是HBV和HDV结合不可或缺的肝细胞表面受体。该药能诱导病*进入另一条不会导致病*增殖的通路，从而防止细胞受到感染。年8月，Bulevirtide获得欧盟委员会的有条件批准，被认定为孤儿药和优先审评药物（PRIME）。Bulevirtide于9月在德国、法国和奥地利首次上市。

去年，丙型肝炎的一种新疗法在中国上市。丙型肝炎（HCV）是一种患病率更高的病*性肝炎，中国的慢性丙型肝炎患者占全球患者总数的14%。盐酸拉维达韦（新力莱）是歌礼制药有限公司研发的一种非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂，于年7月获得中国国家药品监督管理局批准，并在同年晚些时候上市。该药适用于与丝氨酸蛋白酶NS3/非结构蛋白4A（NS3/NS4A）抑制剂达诺瑞韦联合用药，治疗基因1型HCV患者。

ViiVHealthcare和杨森于年3月宣布加拿大卫生部已批准Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林缓释注射混悬剂）作为首个也是唯一一种仅需每月给药一次的完整长效方案，用于治疗已达到病*学稳定和抑制（HIV-1RNA50拷贝/mL）的HIV-1感染成人患者，以替代目前的抗逆转录病*（ARV）方案。Cabenuva采用组合包装，内含有两种注射剂，分别是杨森的利匹韦林和ViiVHealthcare的卡博特韦，由两家公司共同开发。加拿大卫生部还批准了Vocabria（卡博特韦）口服片剂，与Cabenuva联合用药，短期使用。这是Cabenuva和Vocabria在全球范围内首次获批。Cabenuva的获批基于关键性III期ATLAS研究（NCT）和FLAIR研究（NCT），两项研究供纳入了来自16个国家的1,多名受试者。在开始进行Cabenuva给药前，先进行了约一个月的卡博特韦和利匹韦林口服导入给药，以评估卡博特韦和利匹韦林的耐受性。研究表明，在为期48周的研究期间，与继续每日口服抗逆转录病*方案相比，每月一次臀部肌肉注射Cabenuva在维持病*抑制方面具有相同疗效。Cabenuva和Vocabria于年9月在加拿大上市。欧盟、瑞士和澳大利亚也正在对该长效治疗方案进行审评。人用药品委员会（CHMP）于年10月对该方案给出了积极评价。

Fostemsavir（Rukobia）是由ViiVHealthcare研发的抗HIV首创新药，去年获得FDA批准，用于与其他抗逆转录病*药物（ARV）联合用药治疗既往接受过多种药物治疗，但因耐药性、不耐受或安全性问题而导致当前抗逆转录病*治疗失败的多重耐药的成人HIV-1感染患者。Fostemsavir是一种前药，口服给药后可转化为具有治疗活性的Temsavir。Temsavir通过直接附着在病*表面的gp亚基上发挥抗病*活性，从而能够阻断HIV附着在宿主免疫系统的CD4+T细胞上，并可防止病*感染这些细胞并进行增殖。

图1：HIV-1附着抑制剂首创新药

去年，印度沃克哈特公司研发的两款新型抗生素药物在印度获批上市，即Emrok（左氧那地沙星精氨酸盐，静脉注射液）和EmrokO（alalevonadifloxacinmesylate，口服制剂），用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病足感染和菌血症并发症。这两款新药获批是基于在印度40个研究中心例患者中进行的一项III期研究。这两款新药对革兰阳性菌、对喹诺酮类敏感的细菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型细菌，包括耐甲氧西林的金*色葡萄球菌（MRSA）均具有强效杀菌作用。临床和非临床研究发现，与早已上市的MRSA治疗药物（包括万古霉素、替考拉宁、达托霉素和利奈唑胺）相比，Emrok和EmrokO的安全性特征更优。

喹诺酮类抗菌药盐酸拉库沙星（Lasvic；Kyorin）已于年获得日本MHLW批准，并于年1月上市，用于治疗呼吸道和耳鼻喉感染。该药物的适应症包括咽炎、口腔炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸道疾病继发感染、中耳炎及鼻窦炎。此外还适用于治疗因葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌（布兰汉氏菌）、克雷伯菌、肠杆菌、流感嗜血杆菌、嗜肺*团菌、普雷沃氏菌、肺炎支原体等敏感菌株引起的感染。

日本盐野义制药公司研发的头孢地尔（Fetroja）于年2月在美国上市，用于治疗选择有限或无其他治疗选择的18岁及以上成人患者。该药的适应症包括治疗由大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和阴沟肠杆菌引起的复杂性尿路感染（cUTI），包括肾盂肾炎。头孢地尔为头孢菌素类药物，可作为铁载体与细胞外的游离铁结合而发挥作用。除通过孔蛋白通道进行被动扩散外，头孢地尔还可通过铁载体的铁摄取机制主动穿过细菌的细胞外膜进入细胞周质间隙。该药物通过与青霉素结合蛋白结合抑制细菌细胞壁的生物合成，从而发挥杀菌作用。头孢地尔获得FDA授予的QIDP资格，从而获得快速通道认定和优先审评资格。同年晚些时候，FDA批准了头孢地尔的补充新药上市申请(sNDA)，用于治疗18岁及以上由易感革医院获得性细菌性肺炎患者。

非洲锥虫病（俗称昏睡病）是由布氏冈比亚锥虫引起的寄生虫病，通过受感染的舌蝇叮咬传播给人类。这种寄生虫会侵入人类的中枢神经系统，因此，昏睡病患者如果得不到及时诊治通常会致命。年初，抗锥虫药物非昔硝唑（fexinidazoleWinthrop）在刚果民主共和国（DRC）上市，成为这种被忽视的热带病的首款直接口服治疗药物。WHO已将非昔硝唑纳入成人和儿童的基本药物清单，该药用于治疗昏睡病的第一阶段（血液淋巴期）和第二阶段（神经期）。非昔硝唑最初由德国制药公司赫斯特（现为赛诺菲旗下公司）开发；然而，该公司在20世纪80年代放弃热带病项目后，已放弃该开发计划。年，该化合物被重新开发。年5月，赛诺菲将此候选药物授权给被忽视疾病药物研发倡议组织（DNDi）进行开发、生产和分销，用于治疗人非洲锥虫病。在DNDi的推动下，使用新的药物开发模式对非昔硝唑进行了开发，最终有15个*府、私人企业和民间社会团体合作伙伴加入了这一开发项目，其中，赛诺菲是来自药企的主要合作伙伴。

Abametapir（Xeglyze；Dr.Reddy’s实验室）是一种金属蛋白酶抑制剂，具有杀灭虱卵和灭虱功效，于年7月在美国获批用于局部治疗6个月龄及以上患者的头虱侵染。由于大多数现有治疗方法无法杀灭虱卵，因此该产品的成功上市代表了该治疗领域的重大进展。Abametapir作为金属蛋白酶（MMP-2、-8和-9）抑制剂，能够靶向虱卵孵化和若虫发育所需的金属蛋白酶(26)。该产品由澳大利亚墨尔本的初创公司Hatchtech发现和开发，Hatchtech已授权许可Dr.Reddy’s实验室在包括美国在内的大多数主要市场对该药进行商业化。

12

肌肉骨骼与结缔组织疾病药物

Janus激酶（JAK1）抑制剂菲戈替尼（Jyseleca；吉利德）于年9月在日本和欧盟获批。在日本获批的适应症为治疗对常规治疗（包括预防结构性关节损伤）应答不足的类风湿关节炎（RA）患者。在欧盟获批的适应症是治疗对一种或多种缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）应答不足或不耐受的中重度活动性RA成人患者，可作为单药治疗或与甲氨蝶呤联合治疗。菲戈替尼于年10月中旬在德国首次上市。

另一种治疗类风湿关节炎的新型药物是抗IL-6单克隆抗体奥洛珠单抗（Artlegia；R-Pharm），于去年在俄罗斯获批。该生物制剂由UCB公司发现，并于年授权许可给R-Pharm进行研发和商业化。该药在CREDO国际III期临床试验项目中获得阳性结果。去年秋天，R-Pharm在美国风湿病学会年会上公布了CREDO-1研究的结果。结果表明，奥洛珠单抗对既往甲氨蝶呤治疗失败的中重度RA患者的生活质量、工作效率和缓解疲乏方面具有良好疗效。

Consensi是COX-2抑制剂塞来昔布和钙通道阻滞剂苯磺酸氨氯地平的固定剂量复方制剂，去年首次在美国上市。KitovPharma开发了一种新的联合治疗方案，治疗那些适合使用氨氯地平治疗高血压以及塞来昔布治疗骨关节炎的患者。该药由BurkeTherapeutics公司上市。

去年12月，FDA批准了两种新型药物，用于治疗极其罕见的自身免疫疾病：白介素-1受体拮抗剂缺乏症（DIRA）。DIRA是由编码白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）蛋白的IL1RN基因突变引起。DIRA通常于婴儿期发病，其特征为伴有疼痛和可危及生命的皮肤和骨骼炎症、剧烈的慢性疼痛和生长发育迟缓。

重组人白介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（Kineret；Sobi）获批是基于一项评估阿那白滞素安全性和有效性的长期疾病自然史研究。该研究纳入了9例经基因检测确诊的DIRA患者（开始接受治疗时的年龄为一个月至9岁），这些患者接受该药物治疗的时间已长达10年。在报告了给药剂量的6例患者中，阿那白滞素的起始剂量为每天1-2mg/kg（其余三例患者未报告起始剂量）。随后根据个体情况调整剂量，以达到能够有效控制活动性炎症的稳定剂量。在接受阿那白滞素治疗期间，所有9例患者的炎症均达到缓解。炎症缓解定义为C反应蛋白水平恢复至正常水平（≤5mg/L），未出现脓疱病或炎症性骨病的症状和体征，使用阿那白滞素期间也未停用糖皮质激素。DIRA患者最常见的不良事件为上呼吸道感染、皮疹、发热、流感样症状和胃肠炎；安全性特征与该药治疗新生儿期发病的多系统炎症性疾病（NOMID）这种既往获批的适应症的安全性特征一致。Anakinra最初于年获得FDA批准用于治疗中重度活动性类风湿关节炎，年获批用于治疗NOMID。

年12月，FDA批准了Kiniksa公司提交的一项关于利纳西普（Arcalyst）的补充生物制品许可申请（sBLA），用于治疗DIRA。利纳西普是一种二聚体融合蛋白，由人白介素-1受体拮抗剂（IL-1RI）细胞外的配体结合域和与人IgG1的Fc片段串联的IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）组成。自年上市以来，利纳西普始终被用于治疗冷吡啉相关的周期性综合征，该药已被认定为治疗这两种适应症的孤儿药。

13

免疫调节剂和免疫治疗药物

AimmuneTherapeutautics公司今年达成了一个重要目标：Palforzia（花生（Arachishypogaea）过敏原粉剂-dnfp）获得FDA批准并首次上市。Palforzia是一种口服过敏原免疫疗法，用于缓解过敏反应，包括敏感个体因意外食用花生发生的速发型过敏反应。在美国，大约有万儿童对花生过敏，其中仅有20%的儿童成年后不再对花生过敏。此类疾病患者即使少量摄入花生，其免疫系统也会将其视为有害异物进行攻击。花生引起的过敏反应的发作时间和症状均无法预测，一些个体甚至食用极为微量的花生也会引起严重的过敏反应。躯体症状可在暴露于花生后数秒内出现，可能包括皮肤反应（例如，荨麻疹、发红或肿胀）、胃肠不适或更危险的过敏反应，例如咽喉和气道痉挛缩窄，以及身体重要器官供血不足。抗组胺药和肾上腺素可用于治疗过敏反应，但严重的过敏反应即使经过适当、及时的治疗也可能致命。Palforzia经FDA的快速通道获批，并且被认定为突破性疗法。该产品于同年晚些时候获得EC批准，适用于治疗4～17岁患者确诊为花生过敏的患者，同时应避免花生饮食。根据EC的批准，≥18岁的患者可继续使用Palforzia。该公司目前正在筹划于年5月将该药在欧洲（德国和英国）首次上市。

Imlifidase（Indfirix）是一种来自化脓性链球菌的免疫球蛋白G（IgG）降解酶，由HansaBiopharma公司开发，是用于肾移植患者脱敏治疗的首创新药。去年，Imlifidase获得欧盟委员会的有条件批准，用于对需要接受肾移植但可能发生排斥反应的高敏患者进行脱敏治疗。Imlifidase可特异性地靶向IgG，抑制IgG介导的免疫应答。使用Imlifidase是清除致病性IgG的一种新方法。该药起效迅速，可在给药后24小时内裂解IgG抗体并抑制其免疫反应性。该产品被认定为孤儿药资格，并获得欧洲药品管理局的PRIME认定。

在晚期COVID-19患者中，免疫功能紊乱是一种严重且可能危及生命的并发症。在该病病程的早期或渗出期，肺血管通透性增加，导致肺泡和间质中充满富含蛋白质的水肿液，同时可触发炎症反应。促炎细胞因子触发肺部或全身炎症反应，并进一步促使其在全身释放，有时这种情况被称为“细胞因子风暴”(28)。肺泡巨噬细胞释放某些细胞因子（IL-6、IL-10和TNF-α），这些细胞因子可募集并激活肺组织中的中性粒细胞，导致炎症介质（白三烯、抗氧化剂、血小板活化因子和中性粒细胞弹性蛋白酶）进一步释放。所有这些物质均对毛细血管内皮和肺泡上皮产生有害影响，从而破坏毛细血管和肺泡之间的上皮屏障。结果导致肺泡和肺间质内充满水肿液、蛋白质和细胞碎片。在由此导致的事件级联反应中，肺泡表面活性物质被破坏，肺泡塌陷，造成通气/血流灌注比例失调（“不匹配”），进而引起低氧血症。作为COVID-19中细胞因子风暴的主要驱动因素，IL-6及其受体是治疗和预防这种有害级联事件的首个治疗靶点之一。Levilimab（Ilsira；Biocad）是一种靶向IL-6受体（IL-6R）的单克隆抗体，去年在俄罗斯获批上市，用于预防严重SARS-CoV-2感染（COVID-19）住院患者发生细胞因子风暴，是全球首个获批用于治疗该适应症的药物。

其他免疫制剂（包括几种疫苗）去年获批用于紧急治疗和预防COVID-19，详见本综述的最后一节。

年5月，刚果民主共和国（DRC）向WHO报告了埃博拉病*病的最初两例病例，同年8月1日，该国*府正式宣布爆发新的埃博拉疫情。疫情集中在NorthKivu和Ituri两个偏远和饱受战乱的省份，使得防疫物资进入该地区困难重重。尽管如此，医务人员和防疫物资还是被迅速派遣和发放至这两个地区；物资中包括有史以来第一次发放的试验用药物和疫苗。DRC疫情是有史以来官方报告的埃博拉疫情第二次大爆发。在疫情持续近两年后，最终于年6月25日由WHO宣布疫情结束。统计的最终病例总数为3,例，死亡人数为2,例。

在DRC疫情爆发期间成功开发并现场检测了两种埃博拉新型疫苗，即年FDA批准的默克公司研发的Ervebo疫苗和年EC批准的2针联合疫苗方案Zabdeno（Ad26.ZEBOV）/Mvabea（MVA-BN-Filo）。该预防性方案包括第一针注射基于杨森公司的AdVac病*载体技术研发的Ad26.ZEBOV，约8周后注射第二针基于BavarianNordic公司的MVA-BN技术研发的MVA-BN-Filo加强疫苗。该方案适用于一岁及以上的个体进行主动免疫，以预防扎伊尔型埃博拉病*属引起的埃博拉病*病。该疫苗组合包含两种疫苗，已向EMA提交了两项上市许可申请（MAA）。这两项MAA得到以下研究数据的支持：11项I期、II期和III期临床研究在美国、欧洲和非洲6,多例成人和1岁及以上的儿童中评估了该疫苗方案的安全性和免疫原性，以及18项临床前研究和比较临床和临床前有效性研究结果的免疫桥接分析。在对MAA进行加速审评并获得EMACHMP的肯定评价后，该疫苗组合在特殊审评模式下获得上市许可。通过此项批准，杨森正在与世卫组织合作进行疫苗预认证，这一举措将有助于加速其埃博拉预防性疫苗在非洲国家进行注册。疫苗方案将用于支持在疫情爆发风险最高的国家以及其他高危人群中进行预防性接种，这些高危人群包括医务人员、BSL4实验室工作人员、被派遣至疫情地区工作的*事人员、机场工作人员和前往高风险国家的访客。

除疫苗外，再生元公司生产的一种名为Inmazeb（atoltivimab/odesivimab/maftivimab）的单克隆抗体鸡尾酒疗法去年获得FDA的批准，用于治疗成人和儿童扎伊尔型埃博拉病*感染者，包括病*检测阳性的母亲所生的新生儿。该药由三种结构相似的单克隆抗体组成，能与扎伊尔型埃博拉病*糖蛋白上不同的非重叠表位相结合。这三种抗体均可阻断埃博拉病*侵入患者细胞和/或募集其他免疫细胞靶向受病*感染的细胞，并将这些细胞从体内清除，从而达到中和埃博拉病*的效果。这是FDA首次专门批准用于治疗埃博拉病*病的药物。年在DRC启动的PALM研究证实了Inmazeb的有效性，这是一项随机、多中心的对照研究，共入组了例患者。年，在预设的中期分析表明Inmazeb在降低死亡率方面优于该研究中的其他活性药物（ZMapp和瑞德西韦）后，PALM研究被提前终止。根据年7月宣布的协议中的部分内容，再生元将在6年内向美国生物医学高级研究和发展管理局（BARDA）提供约定数量的Inmazeb药物，以此作为美国卫生和公共服务部实施公共卫生事件应急准备计划的一部分。

就在圣诞节前，再生元制药公司的Ebanga（Ansuvimab）获得FDA批准。该药是一种靶向扎伊尔型埃博拉病*糖蛋白的人源单克隆抗体，用于治疗扎伊尔型埃博拉病*感染的成人和儿童患者。Ansuvimab的作用机制是阻断病*与细胞受体的结合，从而阻止病*侵入细胞。Ansuvimab既往被命名为mAb，是在年DRC的Kikwit市埃博拉疫情爆发后从一位人类幸存者体内分离得到的抗体。来自美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心的科学家和合作研究者发现，该幸存者在感染埃博拉病*11年后，体内仍保留了抗埃博拉的抗体。该团队从该幸存者体内成功分离出这种抗体后，在实验室和非人灵长类动物研究中进了试验，发现这种抗体最有效，于是选择了这种最有前景的Ansuvimab进行临床试验。此外，Ansuvimab在PALM研究中也显示出较好的疗效。在该研究中，将患者随机分配至治疗组和对照组，相较对照组，MAb治疗组的生存期得到显著延长。FDA已授予该MAb孤儿药和突破性疗法资格，并进行了优先审评。

去年取得的另一项重大进展是，印度上市了单克隆抗体的鸡尾酒疗法TwinRab（Docaravimab和Miromavimab），用于狂犬病*暴露后的预防药物。该产品由ZydusCadila公司根据与世界卫生组织达成的协议开发，旨在研发新型狂犬病防治药物，以替代血清制成的狂犬病免疫球蛋白（RIG）。其原因是RIG存在几个缺点，包括供应有限、成本较高以及可能引起严重不良反应。TwinRab由两种抗体组成，能与狂犬病病*糖蛋白上的两个不同的非重叠的表位结合。在一项随机、开放性的III期研究中，与人狂犬病免疫球蛋白相比，TwinRab显示出非劣效性以及良好的安全性特征。

FluadQuadrivalent是Seqirus公司研发的新型季节性流感疫苗，于年2月在美国获批，并在-年的流感季节来临之际及时上市。该疫苗适用于65岁及以上成人，因为这类人群极易罹患严重疾病。疫苗的效力可能因年龄相关的免疫力下降而降低，但该疫苗含MF59佐剂，能够在该年龄段人群中诱导更强效的免疫应答。

季节性流感疫苗BCHTLAIV（感雾?；鼻喷冻干流感减*活疫苗；长春百克生物科技）于年2月获得中国国家药品监督管理局（NMPA，曾用名CFDA）批准。该疫苗无需注射，是利用BioDiem公司的流感减*活疫苗技术开发，并在同年晚些时候在中国上市。

接种人乳头瘤病*（HPV）疫苗是一种已经证实可有效预防宫颈癌的策略。去年，厦门万泰沧海生物技术有限公司推出重组HPV二价（16、18型）疫苗馨可宁，首次在中国上市。馨可宁适用于9-45岁女性预防HPV感染。

另一种首次在中国上市的疫苗是科兴生物开发的新型水痘带状疱疹病*（水痘）疫苗。该疫苗于年底获得中国NMPA批准，于年上半年上市。适用于1-12岁儿童预防水痘带状疱疹病*感染。

赛诺菲公司的四价脑膜炎球菌（A、C、Y和W群）疫苗MenQuadfi于年4月获得FDA批准，适用于≥2岁人群预防侵袭性脑膜炎球菌病。MenQuadfi旨在保护年龄段跨度更大的人群，此次获批使其成为FDA批准的唯一适用于2-56岁及以上人群的四价脑膜炎球菌疫苗。同时，MenQuadfi也是美国上市的首款和唯一一款使用破伤风类*素作为蛋白载体的四价脑膜炎球菌疫苗。该公司表示，这款新疫苗将在年上市，用于为人群提供免疫预防。

科睿唯安