一、概述
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）通过阻断免疫检查点来激活机体的抗肿瘤免疫反应。免疫检查点，其中最关键的通路包括CTLA-4和PD-1通路，通过下调T细胞免疫，保护机体免受免疫系统的攻击。而在肿瘤患者中，免疫检查点的激活则可帮助肿瘤实现免疫逃逸。因此，ICI可解除T细胞的功能抑制，诱导肿瘤免疫反应，到达抑制肿瘤的作用。目前已经有多个ICI获批用于肿瘤的治疗，这些ICI都是针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体，也包括针对CTLA-4的单抗，为肿瘤患者的生存带来了新的生存希望。在全世界包括中国，多个ICIs被批准用于治疗各种类型的癌症。这些药物都是针对CTLA-4信号或PD-1信号（通过靶向PD-1或PD-1配体PD-L1）的单克隆抗体，他们对于免疫应答具有普遍的激活作用，而不依赖于个体的肿瘤特异性抗原1。肿瘤免疫治疗在临床实践中带来的一个重大挑战是激活免疫系统所带来的副作用，称之为免疫治疗相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）2。与传统的化疗、靶向或其他生物治疗不同，irAE主要是源于激活的免疫系统对于正常器官的过度免疫，是一大类新的免疫系统疾病，具有独特的临床特点，潜在的疾病谱非常广泛，临床表现多种多样，在发生个体、发生时间、疾病类型、临床表现上都具有不确定性，而使用激素治疗后可逆性高，但少数情况下也具有致死性。随着ICI的使用越来越广泛，每年报道的irAEs数量逐渐增加，也引起了人们的重视。本文将对ICI引起的irAE相关内容进行总结和更新。
二、流行病学
1、irAEs的发生率：1项包括36项II/III期临床实验的荟萃分析显示，ICI治疗有所有不良反应的总体发生率在54%~76%之间3。irAEs可以发生在任何器官系统，中位发生时间通常在治疗开始后2~16周之内，具体取决于所涉及的器官系统。然而，也有在ICI开始治疗数天内发生或治疗结束后≥1年以上发生的irAE4,5。在治疗的前4周，首次发生irAE的风险是治疗结束前4周的3倍。不管是CTLA-4还是PD-1抑制剂，早期*性（定义为治疗开始后1~12周内发生的*性）最常见的是皮肤*性反应6。而不同的ICI引起的*性作用也不一样，甚至同一类别下不同产品的irAE也有所不同。一项荟萃分析显示，依匹木单抗最常见的irAEs为胃肠道*性、皮肤*性和肾脏*性，帕博利珠单抗为关节痛、肺炎和肝脏*性，纳武单抗为内分泌*性，而PD-L1抑制剂阿特珠单抗则肺炎发生率低，甲状腺功能减退发生率高3，而卡瑞利珠单抗则具有独特的毛细血管增生症。2、ICI单药治疗的irAEs特点：不同的ICI在抗肿瘤疗效上有很大区别，同样，它们在irAE方面也存在较大区别。总体来讲，单药治疗时，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的耐受性优于CTLA-4抑制剂，CTLA-4抑制剂的3~4级irAE发生率也高于PD-1/PD-L1抑制剂7。另外，CTLA-4抑制剂相关的3~4级irAE中，发生率高的分别为结肠炎、垂体炎、皮疹，而PD-1抑制剂更容易引起肺炎、甲状腺炎、关节痛7。3、联合用药的irAE特点：为最大程度地提高免疫治疗的疗效，目前越来越多的免疫联合策略（将免疫疗法与传统的癌症治疗方法相结合，如免疫联合化疗、抗血管靶向治疗，免疫联合放疗，以及两种ICI的联合，主要指PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）应用于临床试验和临床实践中。这些不同的联合方案在可能提高疗效的同时，也会带来*副作用的增加。免疫联合化疗，目前并未发现额外的*副作用，但是会出现irAE和化疗*副作用的叠加，在鉴别诊断和处理方面带来更多困难8,9。免疫联合抗血管靶向药物的治疗策略，在多个瘤种中都进行了研究和应用。以伦伐替尼为例，由于其以抗血管靶向为主的独特作用机制，伦伐替尼可能带来腹泻、蛋白尿、甲状腺功能减低、皮疹（手足综合征）等不良反应，其在与ICI联合时，也会出现*副作用的叠加，由于两者在机制和治疗上有较大的区别，也需要进行相应的鉴别诊断和归因。CTLA-4抑制剂与PD-1或PD-L1抑制剂联合使用时，虽然尚未发现新的意想不到的irAE，但是与单药ICI相比，双免疫联合治疗引起的irAE发生时间可能更早，发生率更高，严重程度也会更高10。免疫联合放疗也被用于特定的肺癌患者，这种联合方案有可能带来更多的肺部改变及更高的血液学*性。
三、危险因素
不同的ICI引起irAE的发生率差别较大，irAE累及的器官差别也较大。对于所有使用ICI的患者，仅有少数人出现不良反应，提示可能存在一定的遗传背景。另外，少许研究也提示，部分个体因素可能和irAE的发生有关，如肠道菌群的差别、患者年龄、BMI等，但是这些结果并没有得到一致性的验证。迄今为止，尚未发现真正明确的普遍性危险因素。
四、irAE的预防和风险评估
尽管irAE的发生预测因素仍不明，但是一些基础疾病可能与irAE的发生相关，尤其是基础的自身免疫系统疾病11，ICI的使用可能导致基础结缔组织病（CTD）的活动。一项包括名既往患有自身免疫性疾病的患者的系统综述显示，50%的患者出现了自身免疫性疾病恶化，34%的患者出现了新发irAE的症状，只有16%的患者没有自身免疫性症状。但是，激素对于这种irAE同样敏感，患者的生存获益也没有因此减少。因此，即使既往患有自身免疫性疾病的患者出现irAEs的风险更高，也没有理由将这些患者排除在ICI治疗之外12。但是我们可以考虑在治疗前筛查自身抗体，如发现抗体阳性的亚临床自身免疫性疾病，对这些患者行ICI治疗时需要更加严密的irAE监测和随访。另外，ICI治疗前存在的某些生物标记物可能与irAEs发生高风险相关。比如抗甲状腺抗体与甲状腺炎发生相关，抗核抗体与结肠炎相关。血清细胞因子水平也可能为患者对ICI诱导的irAE的易感性提供预测价值和机理理解。另外，宿主的肠道菌群多样性状态也可能影响irAE的发生。因此，在ICIs治疗前，需要全面筛查患者基线的脏器功能，包括血常规、肝功、肾功、甲功、心肌酶、脑钠肽（BNP）、尿常规、心电图、胸部CT等，以及炎症指标（如CRP、白介素）等。
五、器官特异性的irAE临床管理
irAE累及的范围广泛，临床表现多样，是一大类以免疫损伤为基础的免疫系统疾病。各个系统的irAEs在临床上表现上各不相同，同时它们与该系统原有的疾病之间也有区别，以下概述各个系统irAE的基本临床特点及管理要点。1、心脏*性。ICIs引起的心脏*性很罕见（发生率＜1%），但可能呈爆发性，具有潜在的致死性。其中免疫联合治疗中心肌炎的发生率可能更高，另外，胸腺癌的患者使用ICI后心肌炎的发生率也可能更高（报道可到5%）13,14。ICI的心脏*性可以分为多种类型，包括心肌炎、心包炎、心肌病、心力衰竭和心律失常，其中心肌炎最为常见。心肌炎的起病可以比较隐匿，早期症状往往轻微，临床可表现为呼吸困难、心悸、水肿、乏力等，也有部分早期以肌肉受累症状起病，患者表现为肌痛、肌无力，也包括眼肌受累如上睑下垂、视物重影等。怀疑心肌炎者，应快速完成心电图和心脏血清生物标记物的评估，包括肌酸激酶和肌钙蛋白水平。影像学评估包括超声心动图评估左心室射血分数和心脏磁共振成像钆增强评估心肌炎症。心脏活检是诊断心肌炎的金标准，与心肌免疫细胞浸润一致的特征性病理结果支持这一诊断。如果怀疑有心肌炎，应与心脏病专家一起进行密切监测。2、皮肤*性。ICIs可引起多种不同严重程度的皮肤病，包括白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、肉芽肿性疾病、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、Stevens–Johnson综合征和Sweet综合征15。皮肤*性大多数发生治疗早期，依匹木单抗治疗开始后2~3周、PD-1抑制剂开始治疗后5周就可观察到16。虽然CTLA-4抑制剂和帕金森-1抑制剂都很常见，其中瘙痒、斑丘疹和白癜风在CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂治疗中最常见，但通常严重程度较低。白癜风样色素脱失是一种特征性皮肤改变，主要见于接受ICIs的黑色素瘤患者。接受ICI治疗的患者中，严重皮肤过敏反应（根据CTCAE，等级≥3）的发生率仅为2~10%15，对于进行性或高级别的皮肤*性，如Stevens–Johnson综合征、中*性表皮坏死松解症和DRESS综合征17,18，应该在皮肤科专科医生的指导下进行治疗。皮肤*性的诊断，通常是由皮肤科医生进行身体检查以评估皮肤病表现，以及通过皮肤活检来进行诊断和评估19。3、内分泌系统*性。内分泌*性在ICI治疗中的发生率达4~14%20，包括垂体炎、甲状腺炎及罕见的I型糖尿病。1）垂体炎的出现多与CTLA-4抑制剂的使用有关21,22，而PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关的垂体炎发生率很低（＜1%）。垂体炎的症状具有非特异性，包括疲劳、头痛或虚弱，也可伴有头痛或因垂体增大导致的视觉变化21。多尿、尿崩症等垂体后叶激素缺乏的症状相对少见。垂体功能的异常可导致继发性促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏，伴有继发性肾上腺不足、低促性腺激素性性腺功能减退症和继发性甲状腺功能减退症。怀疑垂体炎时，需要完善血清皮质醇、卵泡刺激素、*体生成素、促甲状腺激素和游离四碘甲状腺原氨酸（T4）水平、以及男性睾酮水平、女性雌激素水平的测定，同时完善脑垂体磁共振成像2。2）甲状腺炎是最常见的ICI相关内分泌疾病之一，使用PD-1抑制剂比使用CTLA-4抑制剂发生的频率稍高。ICI相关的甲状腺炎通常较轻（CTCAE级），主要表现为因甲状腺炎导致的甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能减退（临床症状轻微，可出现疲劳、怕冷、体重增加、水肿、便秘、心率过缓等）和甲状腺功能亢进（较少见，症状包括消瘦、食欲增加、心悸、易怒等）。其中甲状腺功能亢进通常为一过性，此后可自行恢复到正常，大部分后续发展为甲状腺功能减退23。由于甲状腺炎通常症状轻微，因此常规监测甲状腺功能是关键，建议在ICI开始前和治疗期间每4~6周监测甲状腺功能。如出现甲亢，则建议每两周复查甲功。3）原发性肾上腺皮质功能不全也是一种罕见的irAE，较垂体炎所致继发性肾上腺功能不全更罕见，报告的发生率在0.6%~2.6%之间20,21。重症的原发性和继发性肾上腺皮质功能不全均可导致肾上腺危象，症状包括低血压、电解质失衡（特别是低血清钠水平或低钠血症）和脱水，需要立即治疗。不管是原发性还是继发性肾上腺皮质功能不全导致的低皮质醇，都需要终生类固醇激素替代治疗20。4）胰岛受累所致的1型糖尿病在ICI治疗中的发生率不到1%，但容易出现酮症酸中*，也可合并胰腺炎24。空腹血糖是疑似新发高血糖症的首选诊断试验，另外也可监测相关自身抗体（如GAD65、IA-2、ICA-、ZnT8和胰岛素）。出现ICI相关1型糖尿病者可能需要终身补充胰岛素治疗。4、胃肠道*性。1）ICI相关结肠炎在CTLA-4抑制剂治疗中的发生率为12%，PD-1抑制剂治疗中的发生率为1%25。水样泻是ICI相关结肠炎的最主要表现，同时可合并下腹痛、里急后重、脓血便，偶可合并消化道出血，甚至出现穿孔。结肠炎的诊断需要排除感染、肿瘤相关及其他治疗相关等原因。结肠镜的评估对于评估结肠粘膜的受累范围、炎症严重程度很重要，对于严重的、难治性或复发性结肠炎患者，结肠镜检查有助于进一步指导活检以排除巨细胞病*相关的结肠炎，明确结肠的炎症状态26,27。另外，在接受伊匹木单抗的患者中，高达1%的严重结肠炎患者出现致命性肠穿孔，因此应行腹盆CT除外肠穿孔28。2）ICI相关肝炎在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中的发生率为1%~6%，在CTLA-4抑制剂试验中为1%~25%，在PD-1联合CTLA-4抑制剂的临床试验中发生率为17%~22%29,30。肝炎最常见的表现是无症状的转氨酶水平升高，少数情况下表现为胆红素水平升高（往往提示严重肝损或慢性肝损）。因此，在ICI治疗前及治疗后定期监测转氨酶和胆红素的变化是筛查ICI相关肝炎所必须的。发现肝损者，首先需要除外病*感染、肿瘤进展相关肝损，或其他药物引起的肝损。对于3~4级肝炎，建议行肝脏活检以快速明确病因31。5、血液学*性。血液学irAE临床罕见32，可分为中性粒细胞减少症、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症和再生障碍性贫血几大类。大多数血液学irAE早期无症状，通过血常规检查发现异常。更多的血液学*性被发现时即为严重的血细胞减少症，临床可表现为疲劳和*疸（溶血性贫血）、紫癜、瘀伤和/或粘膜表面出血（血小板减少症），或发热和反复感染（中性粒细胞减少症）32。骨髓涂片和骨髓活检有助于明确骨髓增生状态，除外肿瘤骨髓转移。6、肺部。根据Meta分析的结果，在PD-1抑制剂治疗肺癌时，免疫性肺炎的发生率大约在4%~6%。相对的，黑色素瘤免疫治疗后引起免疫治疗相关肺炎的发生率相对较低，PD-L1抑制剂较PD-1抑制剂治疗后引起肺炎的发生率更低。另外，同步放化疗后用PD-L1抑制剂维持治疗局部晚期NSCLC的临床研究提示肺部出现肺炎的概率更高33。免疫性肺炎的中位发生时间为2~3月，患者最常见的临床表现是呼吸困难和干咳，但也可能表现为发烧或胸痛34，或者在某些个体中表现为无症状的影像学改变。肺炎的诊断主要通过用药史及肺部影像学炎性改变，合并或不合并临床症状，并充分排除感染、肿瘤进展、肺栓塞等其他的病因来进行诊断。肺炎的影像学可以模拟某种间质性肺炎的影像学表现，包括机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、超敏性肺炎、ARDS样改变，以及局部实变等多种类型。支气管镜检查可通过肺泡灌洗液的细胞分类来寻找淋巴细胞肺泡炎的证据，也更有利于明确是否合并感染。7、神经系统*性。神经系统*性发生率很低，临床上容易造成误诊，可能导致严重的后果35。被报道的神经系统irAE包括周围神经病变（单药ICI治疗的发病率1.3%）、重症肌无力（1.2%）、脊髓炎（0.8%）、脑膜炎（0.4%）、脑炎（0.3%）或格林-巴利综合征（＜0.1%）35,36。对于疑似神经病变的患者，应充分评估病因，除外其他药物、传染性疾病、代谢性疾病、内分泌因素或血管性疾病引起的神经系统异常。神经传导研究对于鉴别诊断意义较大。重症肌无力的最常见症状为肌肉无力，通常影响面部肌肉，症状严重者可累及呼吸肌、吞咽肌等中轴肌肉导致严重症状甚至出现肌无力危象（患者出现II型呼吸衰竭，甚至需要呼吸机辅助呼吸）。同时眼球症状和眼外肌无力常见37。无菌性脑膜炎可出现头痛、颈部强直、畏光等症状，患者的精神状态正常，而相应的，脑炎的患者往往伴随精神状态的改变或出现癫痫35。怀疑神经系统*性者，需要完善头颅增强MRI、腰椎穿刺脑脊液检查等以除外感染、脑膜转移等，对于脑炎患者可完善脑电图检查35。8、肾脏*性。急性肾损伤的总发生率为2.2%（3级和4级肾事件为0.6%）38。ICI的肾损伤的特征为血清肌酐水平升高，可伴/不伴高血压/蛋白尿。ICI治疗后肾脏*性首先要除外其他药物所致的肾损伤，包括有肾损伤的化疗药、增强CT的造影剂等。另外，免疫治疗联合抗血管靶向药物是目前常用的一种联合治疗策略，后者容易引起高血压、蛋白尿，也可有血肌酐的升高，联合治疗的患者中需要进行鉴别。此外，对尿蛋白患者需要进一步筛查自身抗体，包括抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、抗双链DNA抗体和血清补体水平。对肾损伤的患者应积极开展肾脏活检，以明确诊断肾脏损伤的类型并指导治疗。目前，已报道的肾损伤病理改变包括急性肾小管间质性肾炎、肉芽肿性炎症及血栓性微血管病等。9、风湿性*性。全身性和风湿性炎症反应综合征主要在回顾性研究和病例报告中有所报道，可分为关节性、肌肉性、肉芽肿性、血管炎性和全身性炎症反应综合征39。1）最常见的关节炎症是炎性关节痛、关节炎（表现为关节炎症和疼痛）和风湿性多肌痛（表现为肩部和臀部的僵硬和疼痛）。真实世界中关节irAE可能被大大低估。关节irAE的中位发生时间为ICI开始治疗后70天，以血清阴性关节炎为主（80%），约60%表现为多关节炎39。约有30例个案报道了特征明确的炎性关节炎，如类风湿性关节炎或银屑病关节炎，另外，也有个别报道的其他形式的关节炎（脊椎关节病、反应性关节炎样、狭窄性腱鞘炎、雅克德关节病、RS3PE综合征、附着点炎或骨坏死）。对接受ICIs治疗的患者，也应
