专家观点中国慢性乙型肝炎的控制诊断和 [复制链接]

作者：王宇王民张冠华

首都医院肝脏研究中心。

北京转化医学中心肝硬化重点实验室。

国家消化系统疾病临床研究中心，中国北京

近三十年来，中国在抗击慢性乙型肝炎方面做出了非凡的努力，在疾病防控方面取得了巨大的进展。慢性乙型肝炎治疗的临床研究进展显著。近年来，中国肝病学家开展了许多全国性的临床试验，并参与了国际多中心、随机对照试验（RCT），因此为HBV的抗病*治疗提供了大量重要证据。国家慢性乙型肝炎预防和治疗指南的发布显著提高了该病的临床治疗标准。年至年，中国肝病学分会和中国传染病学分会发布了四版《慢性乙型肝炎防治指南》。年指南更新了慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗建议，是临床实践中最重要的技术支持。

1.CHB的临床诊断

首先，慢性乙型肝炎病*(HBV)感染定义为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和/或HBVDNA阳性大于6个月。在中国，大多数慢性HBV感染患者是在出生或婴儿阶段感染的。根据乙型肝炎e抗原（HBeAg）的存在、HBVDNA和HBsAg水平、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平以及肝脏病理特征，将其自然病程分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再激活期四个阶段。根据HBV感染者的血清学、病*学和生化检查以及其他临床和辅助检查（如抗-HBc和乙型肝炎核心相关抗原的定量检测）的结果，慢性HBV感染的临床诊断可分为慢性HBV携带者状态、HBeAg阳性CHB、非活动性HBsAg携带者状态和HBeAg阴性CHB，分别与自然史一致。值得注意的是，重命名临床诊断的“携带者状态”而不是“携带者”，意为强调慢性HBV感染的随访监测和治疗（表1）。CHB是指由HBV持续感染引起的慢性肝脏坏死性炎症性疾病，通常包括免疫清除期（HBeAg阳性CHB）和再激活期（HBeAg阴性CHB）。临床诊断还包括隐匿性CHB（血清HBsAg阳性，但血清和/或肝组织中的HBVDNA阳性）和乙型肝炎相关肝硬化。肝硬化的临床病程通常根据是否存在食管和胃静脉曲张出血、肝性脑病、腹水或其他严重并发症分为代偿期和失代偿期。通过影像、生化、血液学检查或组织学获得肝细胞功能障碍或门静脉高压的证据。

2.治疗目标

治疗目的是通过最大限度地持续抑制HBV复制、减少肝脏炎症坏死和肝纤维化以及延迟肝功能代偿不全、肝细胞癌(HCC)和其他并发症的发生，从而改善感染患者的生活质量和生存时间。在治疗过程中，对有条件的患者可以追求CHB临床治愈。临床治愈定义为持续病*学应答和HBsAg清除，或抗HBs血清转化，ALT在正常范围内，肝脏轻度或无病变，肝脏中存在/不存在cccDNA。

3.CHB治疗

因为现有的治疗方法不能完全根除HBV，所以并非所有患者都需要治疗。治疗适应症是治疗的需求和可能性的结合，有助于预防终点事件的发生。抗病*治疗应主要基于血清HBVDNA、ALT水平和肝病严重程度，同时，应结合年龄、肝硬化或HCC家族史和伴随疾病等因素全面评估疾病进展的风险。动态评估比单一检测更具有临床意义。最新的中国指南建议放宽抗病*治疗的适应症，出现以下情况之一，均建议进行抗病*治疗。

(1)持续检测到血清HBVDNA且ALT正常值上限（ULN）的患者，排除ALT升高的其它原因，可以开始治疗。

(2)血清HBVDNA可检测且ALT水平正常的患者出现以下情况之一，应考虑抗病*治疗：

①肝脏组织学2级以上的显著炎症（G2）和/或2级以上的纤维化（S2）；

②30岁以上且有HBV相关肝硬化或HCC家族史的患者；

③年龄30岁且ALT水平持续正常的患者，通过肝纤维化的无创性诊断或肝活检具有显著的肝炎症或纤维化；

④与HBV感染相关的肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎）。

(3)HBVDNA可检测到的代偿性肝硬化患者;HBsAg阳性的失代偿性肝硬化患者，无论HBVDNA如何。抗病*治疗适应症的扩大可使降低更多患者的病*载量和疾病进展风险。目前的指南不推荐免疫耐受期（慢性HBV携带者状态）和免疫控制期（非活动性HBsAg携带者状态）的大多数患者接受抗病*治疗，但这些患者需要长期定期随访（每6-12个月一次），因为这些患者可能发展为CHB和HCC，如果必要，肝活检有助于决定是否开始抗病*治疗。

3.2治疗策略

目前，CHB患者有两种主要治疗选择：核苷（酸）类似物（NA）治疗或聚乙二醇IFNα（PegIFNα）治疗。

NAS治疗和监测

大量研究表明，核苷酸类药物治疗可强效抑制病*复制，改善肝脏炎症。长期治疗可改善肝硬化的组织学病变，降低并发症和HCC进展的风险，并降低肝脏相关的全因死亡率。

恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)因它们高效抑制HBVDNA且耐药率低而成为初治患者的一线抗病*药物。替比夫定(LdT)具有相对较高的耐药性，但可改善eGFR。LdT主要用于肾损害患者和妊娠女性。对于接受LAM和/或ADV的患者，建议转换至一线抗病*药物(ETV,TDF,TAF)。

在接受NA治疗的患者中，应仔细监测病*学突破或耐药性、HCC和不良事件。应每3~6个月进行一次全血细胞计数、生化检查、HBVDNA、HBV血清学标志物和肝硬度测量；超声检查(US)和无创性纤维化检查。对于肝硬化患者，应每3-6个月进行一次腹部超声检查和甲胎蛋白(AFP)检查。必要时，应行对比增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描。对于正在接受TDF治疗的患者，应每6~12个月监测一次血清肌酐和血清磷酸盐，必要时检测早期肾小管损伤的指标。同时，患者应定期检测HBVDNA水平，一旦出现病*学突破或原发无应答，应尽快给予挽救治疗（表2）。检测乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)和HBVRNA有助于评估NA停药后的复发和HCC发生风险。

在年的指南中，对于排除依从性和检测错误后，CHB患者接受48周ETV、TDF或TAF治疗以及肝硬化患者接受24周治疗后，HBVDNA2×IU/ml的情况，定义为对NA的病*学应答不佳。应调整NA治疗（表3）。

指南推荐，对于HBeAg阳性CHB患者，可选择ETV、TDF或TAF进行治疗。如果患者在接受NA治疗1年后达到HBVDNA、ALT正常化和HBeAg血清转换，并且至少接受了3年的巩固治疗（每6个月随访一次）且无临床变化，则可停止治疗，但延长治疗持续时间可减少复发。

对于HBeAg阴性CHB患者，建议选择ETV、TDF或TAF。如果通过NA治疗实现HBsAg转阴和HBVDNA检测不到，则可停止治疗并进行严密随访。肝硬化患者需要长期治疗。对于代偿性患者，建议使用ETV、TDF或TAF，Peg-IFN的应用时间较短，请谨慎并密切随访不良事件；对于失代偿性患者，首选ETV或TDF，禁用IFN，必要时可选用TAF。

PEG-IFNα治疗和监测

我国指南将PEG-IFNα作为抗HBV的一线治疗。作为一种免疫调节，Peg-IFNα具有疗程有限（推荐持续时间为1年）的长期免疫控制作用。一些临床试验表明，与NA治疗相比，接受Peg-IFN治疗的患者能够实现相似的HBeAg血清转化、HBVDNA抑制和生化应答率，且HBsAg清除率和血清转化率较高。但Peg-IFN的不良副作用使大量患者不适合或不愿使用，并可能诱发肝功能衰竭和其他并发症，因此Peg-IFN的耐受性不佳。因此，Peg-IFN应慎用于代偿性肝硬化，禁止用于失代偿性肝硬化。

为了达到临床治愈，中国肝病学家做了大量工作并制定了自己的方法。基于NA的强效抗病*作用和IFN的免疫调节，已提出了一些与NA和Peg-IFN的组合策略方法：新的组合策略、序贯组合策略：包括从NA转换为Peg-IFN或将Peg-IFN添加到接受NA治疗的应答患者中。中国研究人员也做出很大努力优化联合治疗（即药物选择和给药时间）以实现临床治愈。基于OSST研究、NEWSWITCH研究、Endeavor研究的证据，中国研究提出了序贯联合治疗的路线图。据报告，NA和Peg-IFN联合治疗导致HBsAg转阴率高于NA单药治疗。特别是，基线值较低(IU/mL)加上NA（如ETV）治疗下HBeAg转阴和治疗早期定量HBsAg水平(IU/mL)可预测哪些患者连续联合免疫调节剂（如Peg-IFN）治疗实现HBsAg转阴的可能性最高。对于非活动性HBsAg携带者状态(IHC)的患者，治疗在东西方世界仍存在争议。一项来自中国的前瞻性队列研究显示，通过基于PEG-IFNa-2α的治疗可实现较高的HBsAg清除率（第48周和第96周分别为29.8%和44.7）和血清转化（第48周和第96%分别为20.2%和38.3）。此外，停药24周后，患者仍保持HBsAg清除。这可能表明IHC更容易实现临床治愈。

干扰素抗病*治疗期间定期监测的目的是评价疗效、治疗依从性和副作用。对于接受Peg-IFN-α治疗的患者，应在治疗第一个月内每1~2周监测一次全血细胞计数，然后每月监测一次，直至治疗结束，每月监测一次生化检查。应每3个月检查一次血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg、抗HBe、甲状腺功能和血糖。对于肝硬化患者，应每6个月进行一次US检查、AFP和肝硬度测定，每3个月进行一次。如果超声检查显示异常，则考虑对比增强CT或MRI扫描。

年指南建议，对于HBeAg阳性CHB患者，如果在24周治疗方案中HBVDNA水平相对于基线的降幅2log10IU/ml且HBsAg定量仍高于2×IU/ml，则应考虑停止peg-IFN-α并转换至NA治疗。对于第24周时HBsAgIU/ml的病例，单药治疗持续长达48周。根据病*学应答，治疗过程可延长至最长96周。对于HBeAg阴性CHB患者，如果在12周治疗期间HBVDNA水平较基线下降2lgIU/ml，或HBsAg定量较基线下降1lgIU/ml，则应考虑停止peg-IFN-α并转换为NA治疗。根据病*学应答，治疗过程可延长至最长96周。

停止治疗后，应定期评评估抗病*治疗的有效性、肝病进展和HCC的发生。无论患者是否获得应答，在治疗后3个月内应每月监测一次生化检测、HBV血清学标志物和HBVDNA，然后在1年内每3个月监测一次，之后每6个月监测一次，持续1年。对于无肝硬化患者，建议每3-6个月监测一次AFP和腹部超声。必要时，应检查增强CT或MRI扫描，以早期发现HCC。

4.特殊人群的治疗

4.1接受化疗或免疫抑制治疗的患者

在开始任何免疫抑制和化疗之前，应对所有患者进行HBsAg和抗HBc检测。对于HBsAg阳性患者，应在免疫抑制和化疗开始前1周或同时开始抗病*治疗。ETV、TDF和TAF是首选选择。对于HBsAg阴性和抗HBc阳性状态的患者，建议在抗CD20单克隆抗体治疗或干细胞移植前进行预防性抗病*治疗（ETV、TDF或TAF）。

4.2HBV和妊娠

我国学者最早进行了妊娠女性抗病*治疗的RCT研究，以减少母婴传播(MTCT)，并证实LDT和TDF对阻断MTCT具有良好的疗效和安全性。在妊娠中晚期HBVDNA2×IU/ml的HBeAg阳性母亲队列中，产后第28周，TDF组的母婴传播率显著低于对照组（5%[5/97]和18%[18/]，P=0.）。此外，两组的母婴儿安全性特征相似（出生缺陷率分别为2%[2/95婴儿]和1%[1/88]；p=1.00）。另一项队列研究包括40名孕妇和43名儿童，在整个妊娠期间使用LdT既可有效治疗孕妇，也可阻断HBVMTCT。此外，LdT对女性和婴儿是安全的。最重要的是，5年随访表明LdT不影响儿童生长。

如果在ETV治疗期间发生意外妊娠，患者应将转换为TDF后继续妊娠。如果女性在IFN-α治疗期间意外怀孕，则应与决定是否继续怀孕的患者及其家人充分讨论风险。应转换为TDF以继续妊娠。对于妊娠中期和妊娠晚期HBVDNA2×IU/ml的患者，可在妊娠24-28周给予TDF或LdT。建议免疫耐受期孕妇在分娩后1-3个月内立即停止抗病*治疗。母乳喂养不是TDF治疗的禁忌症。应在停止抗病*治疗后6个月内每3个月监测一次生化检查和HBVDNA。突发肝炎患者应立即开始抗病*治疗。

4.3肾损伤患者

对于慢性肾病、肾功能不全或肾替代治疗患者，ETV或TAF被视为一线抗病*药物。根据患者情况，LDT可用于抗病*治疗。应避免使用ADV或TDF。对于有肾损伤风险的CHB患者，在NA治疗期间应监测肾功能变化。对于接受过ADV或TDF治疗的具有肾脏或骨骼疾病风险的CHB患者，ETV和TAF是首选选择。

4.4HBV和HCV或HBV和HIV合并感染

对于接受DAA治疗的HCV/HBV合并感染的HBsAg阳性患者，应考虑在DAA治疗后第12周之前进行NA预防治疗。对于HBsAg阴性、抗HBc阳性的慢性HCV感染患者，建议监测HBVDNA和HBsAg。如果存在HBV再激活的迹象，则应开始HBV抗病*治疗。

HIV-HBV合并感染患者应接受对HIV和HBV均有效的药物治疗。

4.5肝移植(LT)、HBV相关HCC和肝衰竭患者

接受肝移植(LT)的HBsAg阳性患者应在LT前接受ETV、TDF或TAF治疗。建议HCC和各种肝功能衰竭的HBsAg阳性患者开始NA治疗，且首选ETV、TDF或TAF。

5.CHB治疗的现状

循证医学数据证实了抗病*治疗的疗效和安全性，更新了一线治疗指南建议，医疗保险报销目录不断改善，一线抗HBV药物价格大幅下降，大多数CHB患者接受了NA治疗，接受ETV和TDF治疗的患者比例从3年的13.5%增加至年的79.7%，在肝硬化患者中，这两种药物的比例从年的41.9%增加至年的92.8%。然而，在需要抗病*治疗的患者中，仅有少量的患者接受有效治疗，尤其是在卫生资源有限的地区，在适应证放宽后，比例将更低。年，前国家卫生与计划生育委员会（NHFPC）发起了一项名为“中国基层乙肝防治计划培训项目”的三年计划，旨在提高初级保健医生的乙肝治疗能力。年至年，在31个省举办了58次培训课程，涵盖近10,名基层医生。年，中国健康促进基金会启动了第二个三年抗肝炎项目：“扶贫攻坚健康同行——肝炎健康促进与治疗项目”。医生培医院的一天培训课程。相反，医院的医生将在新成立的培训基地参加为期三个月的培训课程。这种新模式将为他们提供更有系统的培训，医院时提供高质量的服务。此外，年以来，还在全国范围内开展了旨在提高临床治愈率的“珠峰”项目活动。目前，为了降低HBV相关HCC的发病率，提高HBsAg的清除率，许多新的治疗方法正在研究和开发中。所有这些努力都是为了实现一个雄心勃勃的目标：到年在中国消除病*性肝炎。此时，这一目标将鼓励各位肝病医生‘起袖子，加油干’，更加努力地工作，共同应对机遇挑战。