年12月28日，葛兰素史克宣布全球首个且唯一用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂贝利尤单抗（商品名：倍力腾）成功列名《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》。狼疮是一种经典的自身免疫性疾病，病情异质性强，个体化诊治要求高。年7月，全球首个且唯一治疗狼疮的生物制剂贝利尤单抗在华获批，开启了狼疮临床治疗的新篇章。年12月8日，贝利尤单抗正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗儿童狼疮，意味着贝利尤单抗成为中国覆盖5岁及以上儿童及成人狼疮治疗的生物制剂。贝利尤单抗的获批，对于狼疮治疗来说，具有里程碑式的意义。和传统药物相比，生物制剂具有靶点精准、起效迅速、疗效显著、安全耐受等优势。贝利尤单抗为近60年来首个获批狼疮适应症的生物制剂，开启了狼疮生物治疗的新纪元。《版中国系统性红斑狼疮诊疗指南》推荐其用于对经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的狼疮患者[1]。一方面，贝利尤单抗为目前常规药物治疗无效或不耐受的患者带来了新的希望；另一方面，过往其相对高昂的价格，令许多患者望而却步，只能望“药”兴叹。令人欣喜的是，近年多项创新药物纳入国家医保目录，满足了更多患者“负担得起好药、用得上新药”的需求。受益于国家医保目录动态调整鼓励创新药物的思路，贝利尤单抗在上市第二年内即被纳入医保，治疗费用大幅降低，这将显著提高中国系统性红斑狼疮患者对这一创新生物制剂的可及性和可负担性，并帮助患者更好地实现疾病的长期规范管理，为中国狼疮狼疮治疗正式拉开生物制剂时代的大幕。
压在狼疮狼疮患者头上的几座大山，何时能除？
系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）为一种常见的系统性自身免疫疾病，当前，中国大陆地区狼疮患病率约为70/10万，患病人群超过万[2]。狼疮以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要特点，可造成受累脏器的不可逆损害甚至死亡。随着学科不断发展与诊疗手段进步，狼疮患者的生存率得到大幅提高。当前，狼疮患者的5年存活率高达94％[2]，意味着狼疮已从既往的急性致死性疾病转变为慢性可控性疾病，患者需要长期用药以控制疾病进展，易造成患者及其家庭的长期经济负担。对伴有脏器损害（如狼疮性肾炎等）、疾病反复复发、疾病高活动以及长病程的狼疮患者而言，支出更惊人。国内一项研究对上海地区的例狼疮患者进行调查，结果表明患者年平均总直接支出高达3.79万元，7.49％患者的年医疗支出超过年家庭收入。此外，在该调查中，狼疮患者失业率高达33.8％，表明疾病对患者的劳动工作造成严重影响，进一步加重了家庭经济的负担[3]。疾病造成的身心痛苦和经济负担，成为几座压在狼疮患者头上的沉重“大山”。降低医疗费用、减轻治疗负担，成为狼疮患者的普遍诉求。《中国系统性红斑狼疮蓝皮书》患者生存现状与需求调研显示，超过90%的患者认为治疗负担较重，希望降低医疗费用[4]。
生物制剂获批，开启狼疮治疗新纪元
贝利尤单抗为B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，可通过阻断可溶性BLyS与B细胞上的受体的结合，抑制B细胞的存活，让更多的自身反应性B细胞发生凋亡，从而减少血清中的自身抗体[5-6]。多项大型临床研究结果为贝利尤单抗治疗狼疮的有效性与安全性提供了有力的支持。明显提高治疗应答东北亚研究为一项为期52周的随机、安慰剂对照研究，纳入例东北亚（日本、韩国、中国）狼疮患者，随机分为两组，分别接受10mg/kg贝利尤单抗联合常规治疗和安慰剂联合常规治疗。结果显示，从第12周开始，贝利尤单抗组实现SRI4应答（即同时满足SELENA-SLEDAI评分下降幅度≥4分、无器官系统发生明显恶化、总体状况无恶化）的受试者比例显著高于对照组（58.3％vs40.1%，p＜0.），并持续保持至第52周试验结束[7]。其中，高疾病活动度（SELENA-SLEDAI评分≥10分）的患者接受贝利尤单抗治疗52周SRI-4应答率高达70.4%（图1）[15]。图1高疾病活动度狼疮患者接受贝利尤单抗治疗52周SRI-4应答率高达70.4%针对中国人群的东北亚开放延长研究，是一项在完成盲态治疗期的东北亚狼疮患者中开展的多中心、长期开放性研究，共纳入包括在东北亚研究中接受安慰剂联合常规治疗以及接受贝利尤单抗联合常规治疗的名中国患者，开始或继续接受贝利尤单抗10mg/kg联合常规治疗，评估贝利尤单抗在中国狼疮患者的长期安全性和耐受性。结果显示，贝利尤单抗治疗5年间SRI-4应答率总体有所升高，第5年可达81.4%[8]。图2贝利尤单抗联合常规治疗5年间SRI-4应答率总体有所提高显著减少器官损害东北亚研究表明，对于基线BILAG器官评分为A类或B类的患者，与对照组相比，贝利尤单抗组组治疗52周，在皮肤黏膜、肌肉骨骼、血液学（P=0.）和一般情况（p＝0.）等方面改善的患者比例更高（图3）[7]。图3对于基线有器官系统累及的患者，贝利尤单抗显著改善器官系统疾病活动有效减少激素用量东北亚研究表明，贝利尤单抗组累积激素剂量显著低于对照组（mgvs.1mg，p=0.）（图4）；在基线泼尼松剂量7.5mg/天的患者中，与对照组相比，贝利尤单抗组维持低剂量激素治疗（泼尼松剂量下降到7.5mg/天以下和/或激素剂量减少50％）的时间更长（p=0.)[7]。图4贝利尤单抗组治疗52周期间内累积激素剂量显著低于安慰剂组长期治疗安全耐受目前，贝利尤单抗已经有超过十年临床应用经验，显示出良好的安全性，临床研究表明，药物安全性与安慰剂相当，严重感染发生率低[9-11]。此外，年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上，PLUTO研究、BLISS-LN研究相继公布结果，标志着贝利尤单抗在儿童狼疮、狼疮性肾炎的治疗上再度斩获突破性进展[12-14]，也为贝利尤单抗在国内获批治疗儿童狼疮提供了循证依据。狼疮为常见系统免疫性疾病，可为患者带来身心的痛苦与沉重的负担。如今，多种风湿免疫疾病已步入生物治疗时代，然而在狼疮领域，多种靶向药物却“胎死腹中”，未能通过临床研究的重重考验。直至年，FDA批准贝利尤单抗用于成人狼疮患者治疗，成为全球首个获批治疗狼疮的生物制剂，在狼疮领域正式开启了生物制剂的新纪元。然而，受限于经济条件，中国狼疮患者目前仍以常规治疗为主，面临着整体实现缓解比例较低、药物*副作用较大、远期器官损伤与复发风险较高、生活质量低下等诸多难题。临床研究表明，贝利尤单抗联合常规治疗可快速降低患者生物标志物水平，提高疾病治疗应答，减少器官损害，降低复发风险与激素用量，且长期研究结果显示药物安全耐受。此次医保目录调整后，通过医保报销，患者实际支付的治疗费用大幅降低，显著提高了中国狼疮患者对贝利尤单抗的可及性与可负担性，为国内狼疮患者大大“减负”，帮助更多患者享受到医学领域的前沿科技成果，助力中国狼疮生物制剂时代开启新的篇章。
参考文献：
[1]中华医学会风湿病学分会;中华内科杂志;;59(3):-.
[2]李梦涛,等.中华内科杂志;,():-.
[3]张乐,等.中国现代应用药学,,35(12):-.
[4]
