妊娠期急性肾损伤PrAKI下 [复制链接]

翻译：曾小康编辑：刁孟元

急性肾损伤的具体情况

狼疮肾炎

患有系统性红斑狼疮(SLE)的女性，尤其是狼疮性肾炎的女性，怀孕是高风险的，需要提前计划和护理。妊娠期狼疮的激活与孕妇和胎儿不良预后的增加相关，包括流产、子痫前期、宫内生长受限和早产。怀孕应至少避免前6个月狼疮发作和前9个月狼疮性肾炎发作。妊娠期狼疮性肾炎发作可能很难与子痫前期相鉴别，因为其共同特征是高血压、蛋白尿、血小板减少和肾功能恶化。然而，血清补体水平下降和抗双链DNA水平上升是诊断的有用线索。最新的研究表明，妊娠16-19周时可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1)和胎盘生长因子(PlGF)平衡的改变可能有助于预测不良妊娠结局(包括子痫前期)。需要调整药物以避免致畸，例如，停用的药物包括麦考酚酸酯、环磷酰胺、利妥昔单抗和甲氨蝶呤。羟基氯喹是维持狼疮缓解的首选药物，因为它在妊娠期使用是安全的，可减少至少50%的抗ro阳性母亲的婴儿患先天性心脏阻滞的风险，并与较好的长期肾脏预后相关。需要加入阿司匹林来降低子痫前期的风险。活动性狼疮性肾炎的治疗方法是静脉注射类固醇，然后口服类固醇逐渐减少，以及附加的免疫抑制剂，如硫唑嘌呤或他克莫司。

血栓性微血管病变

TMAs的病理诊断是以微血管血栓形成导致靶器官损伤为特征。它们构成孕妇的紧急情况。最常见的病因包括子痫前期/溶血、肝酶升高、血小板减少(HELLP综合征)，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和妊娠相关溶血性尿*综合征(p-aHUS)。

子痫前期/溶血，肝酶升高，血小板减少

尽管在子痫前期，肾血流量和肾小球滤过率有重要的降低，但除非它与严重的特征相关，如HELLP综合征，否则Pr-AKI仅使1%的子痫前期妊娠复杂化，其中发病率最高可达7-15%。子痫前期也可与其他TMAs(如TTP/HUS)同时发生，考虑到蛋白尿并不是诊断子痫前期的绝对必要条件，当要将子痫前期与其他TMAs区分开时，AKI和血小板减少症等额外的发现会带来更大的挑战(表1)。导致子痫前期的致病因素被认为可以增强HELLP的病理生理学。异常的胎盘发育和随后的缺血引起内皮功能障碍，这是血小板激活、血管收缩素释放和随后的血管舒张功能受损的起点(图2)。抗血管生成因子如sFlt-1和可溶性内皮素的上调，以及促血管生成因子如PlGF和血管内皮生长因子的下调。另一方面，母体易感性也决定了女性是否完全发展成表现型。这些血管生成因子作为诊断子痫前期的生物标志物，并与Pr-AKI的其他病因进行鉴别，同时作为干预治疗的靶点。例如，sFlt-1的配体、sFlt-1的小分子抑制剂、RNA干扰策略和去除sFlt-1的分离技术都被作为治疗选择进行了研究。

补体过度激活是导致子痫前期/HELLP孕妇易受器官损伤的另一个原因，人们对破译补体过度激活的文献很感兴趣。SLE患者补体调节蛋白和/或抗磷脂抗体的突变在8.5%-18%的子痫前期妇女中有报道。类似地，在36%的HELLP患者中也发现了这些蛋白的基因突变。与对照组相比，HELLP患者的补体替代途径(ACP)基因发生了更多的种系突变。一位患有严重子痫前期/HELLP的妇女接受了依库丽单抗治疗，其妊娠期延长了17天，母婴预后良好.这些早期发现表明，对于导致子痫前期/HELLP的不同机制途径，我们还有很多需要了解。

血栓性血小板减少性紫癜/妊娠相关溶血性尿*症综合征

TTP是由于ADAMTS13缺乏或ADAMTS13抗体而引起的，ADAMTS13是一种蛋白酶，它能裂解导致促凝状态的血管性血友病因子。妊娠可作为TTP的触发因素，特别是在ADAMTS13缺乏的情况下。因此，治疗的方法是通过血浆置换或注入新鲜冷冻血浆来补充这一缺陷并恢复酶活性。相比之下，HUS则是由于补体调节蛋白的基因突变导致的ACP的过度不受调控的激活而引起的，最常见的是补体因子H和I，其他的包括C3、膜辅因子蛋白和上述两者的组合，以及新的和罕见的变异。那些基因变异似乎预示需要透析的表现高于那些没有基因变异的患者(81vs58%,P0.02)和发展终末期肾病的频率增高(64vs36%,P0.01)以及复发的风险增高(38比16%,P0.04)。虽然血浆置换已被用作一线治疗，但它仅对53%的成年患者有效。相反，最终的治疗方法是使用埃普利单抗，这是一种抗C5抗体，可以抑制C5的分裂并阻止膜攻击复合物的产生。妊娠安全性和p-aHUS疗效均有报道。推荐的埃普利单抗的剂量是每周静脉注射mg，持续4周，然后每2周维持mg。根据对补体总CH50水平阻断的监测，诱导和维持剂量均可上调mg。人们怀疑，在补体激活处于最高水平的妊娠后期需要更高的剂量。由于最初的药代动力学研究是在阵发性夜间血红蛋白尿的非妊娠人群中进行的，因此，测定埃普利珠单抗的谷值的临床应用价值有限。治疗时间不明确，我们有限的经验表明，已知的aHUS是在没有基因突变的情况下由妊娠引发的患者，在达到临床缓解后停用埃普利单抗效果更好。明智的做法是，所有发生aHUS的患者，无论是妊娠还是其他原因，都应检测已知的基因突变，以确定复发的风险和严重程度。由于TTP和p-aHUS具有相似的临床特征，在临床表现时往往难以区分，因此经常需要进行血浆置换的经验试验作为诊断手段。

妊娠急性脂肪肝

AFLP是一种罕见的(2万名妇女中才有1例)，由母体和胎儿长链3-羟基辅酶a脱氢酶的突变引起的危及生命的疾病，这种突变导致长链脂肪酸的积累，进而导致肝损。临床表现为恶心、呕吐、*疸、腹水。化验结果包括血清转氨酶升高、血清胆红素水平升高、高氨血症、低血糖、尿酸升高、凝血障碍、血小板减少和低纤维蛋白原血症。Pr-AKI在50-75%的AFLP患者中发生。放射学的发现是非特异性的。肝活检（显示微泡脂肪浸润）很少进行。AFLP引起AKI的比例在50~75%之间。虽然AFLP与HELLP的区别可能是困难的，事实上高达20%-40%的可能同时发生，治疗是相似的，即支持性治疗和紧急分娩。大多数病例在分娩后肾脏和肝脏的损伤都得到了成功的恢复。

妊娠期感染引起的急性肾损伤

由于女性生殖道的生理变化，检查工具和手术创伤的发生率增加，以及诸如胎膜早破、胎儿宫内死亡和复杂性流产等产科并发症的发生，孕妇感染的风险可能增加。母体败血症可能直到很晚才被发现，因为早期症状如心动过速、呼吸急促和血压下降可能是由于疼痛和失血引起的。妊娠期脓*症的诊断需要较高的怀疑指数，因为大多数预测分数的阳性预测值较低。感染性疾病可直接累及肾脏，或由感染性休克引起的血液动力学改变引起急性肾损伤。

妊娠期感染可分为产前感染、产褥期感染和产后感染。产前感染主要发生在泌尿生殖道，因为*体酮引起的平滑肌松弛被认为有助于细菌进入下尿路和上尿路。无症状菌尿发生在约27%的孕妇中，与低出生体重、早产、尿路感染和肾盂肾炎的风险增加有关。最常见的分离生物是大肠杆菌。重复培养应在一周或两周后进行，以检测根除情况，因为30%的孕妇可能无法清除。如果患者进展为肾盂肾炎，则必须积极地使用静脉抗生素治疗，因为这些患者中约有20%可能出现感染性休克或急性呼吸窘迫综合征等并发症。剖宫产是产后感染最常见的危险因素。其他危险因素包括长时间的胎膜破裂、伤口血肿、B组链球菌感染史和较差的社会经济地位。感染通常由多种微生物引起，应使用广谱抗生素进行治疗(表2)。终止妊娠还与子宫内膜感染的风险相关，包括不卫生的做法，缺乏预防性抗生素的使用，以及保留的受孕产品。未经治疗的子宫内膜炎可导致盆腔感染和败血症。管理包括母体稳定，血液和子宫内膜培养，广谱静脉抗生素，和迅速手术切除子宫内容物。

梗阻性肾病

与未怀孕人群一样，梗阻性肾病是可能的，尽管它仍然是引起Pr-AKI的罕见原因。多达90%的妊娠因生长的子宫压迫盆腔边缘的输尿管和*体酮诱发的平滑肌松弛引起的生理上的右侧肾积水并不会引起Pr-AKI。然而，由于双侧肾结石、妊娠子宫，尤其是多胎妊娠、羊水过多、大肌瘤可引起Pr-AKI。管理针对的是潜在的原因，例如，对于肾结石，患者几乎总是需要手术干预，如输尿管镜检查、放置输尿管支架或肾造瘘。产后阻塞性排尿症状与急诊剖宫产、延长手术时间、术后镇痛需要导尿有关。有文献报道剖宫产术对膀胱和输尿管的医源性损伤，仍是一种不常见的原因，需要手术修复。在这些病例中，早期识别和特殊治疗至关重要。肾超声是评估妊娠期梗阻性尿路病变的首选成像方式，因为它无辐射，可以看到右侧生理性肾积水。在这些病例中，临床疑诊将决定需要额外的成像，如低剂量辐射计算机断层摄影技术，以检查临床意义重大的肾积水，这在大多数情况下，应该是双侧因素引起的AKI。

妊娠相关急性肾损伤后的恢复

现在有证据表明，与对照组相比，有Pr-AKI病史的妇女在未来妊娠中出现先兆子痫和不良胎儿预后的几率更高，尽管她们在妊娠前血清肌酐水平相似。目前，还没有公开的数据来说明妊娠人群中发生Pr-AKI后发生CKD的风险，但有关于产后Pr-AKI后透析依赖性的短期前瞻性研究，其结果在很大程度上取决于在哪里进行，加拿大3个月时为3.9%，而印度6个月时为9%。

总结

Pr-AKI与母体和胎儿不良预后显著相关。在处理Pr-AKI方面的挑战包括由于怀孕的生理变化而导致的诊断模糊和发展中国家缺乏卫生保健资源。发达国家面临着高血压、糖尿病、慢性肾病和肥胖等增加Pr-AKI风险的共病增加。利用血管生成因子作为诊断和治疗工具的最新研究令人兴奋，并为子痫前期的治疗提供了希望。埃普利单抗的出现也彻底改变了我们对TMAs的理解和治疗。在世界范围内，孕产妇败血症仍然是引起真性肾损伤和死亡的一个不可接受的常见原因，可以通过无菌操作和/或积极使用抗生素来预防。因此，对于正在改变的Pr-AKI流行病学，仍需谨慎并抱有希望。